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TRASTORNOS MENDELIANOS

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by

Gabriel Mendez

on 30 October 2014

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Transcript of TRASTORNOS MENDELIANOS

Introducción
Tema 3 y 4
INDICE
Tema 1
Tema 2
PATRONES DE TRANSMISIÓN DE
LOS TRASTORNOS MONOGÉNICOS
PLATFORMS
Social
SOCIAL
SEO
CMS
TRASTORNOS MENDELIANOS
1-PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LOS TRASTORNOS MONOGÉNICOS
Trastornos autosómicos dominantes
Trastornos autosómicos recesivos
Trastornos ligados a X

2-BASES MOLECULARES Y BIOQUÍMICAS DE LOS TRASTORNOS MONOGÉNICOS (MENDELIANOS)
Defectos enzimáticos y sus consecuencias
Defectos en los receptores y sistemas de transporte
Alteraciones de la estructura, función o cantidad de proteínas no enzimáticas
Reacciones adversas frente a fármacos determinadas Genéticamente

3-TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS PROTEÍNAS ESTRUCTURALES
Síndrome de Marfan
Hipercolesterolemia familiar
4-TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS PROTEÍNAS RECEPTORAS
5-TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS ENZIMAS
Enfermedades por depósito lisosómico
ENFERMEDAD DE TAY-SACHS
Enfermedades por depósito de glucógeno
GLUCOGENOSIS
Son consecuencias de mutaciones de genes únicos. Un 80%-85% de estas mutaciones son familiares y el resto son mutaciones de nueva aparición, adquiridas de Novo.
Aunque la expresión génica y los rasgos mendelianos suelen describirse como dominantes, recesivos o ligados al X, en algunos casos los dos alelos de un par de genes contribuyen al fenotipo, o se expresan simultáneamente, proceso llamado dominancia. Como puede observarse en los antígenos de los grupos sanguíneos. A-B-AB

TRASTORNOS MENDELIANOS
Trastornos autosómicos dominantes
Se manifiestan en estado heterocigoto y homosigosis, se afectan tanto varones como mujeres y ambos pueden transmitir el cuadro. Cuando una persona afectada se casa con una no afectada, todos los hijos tienen una probabilidad del 50% de sufrir la enfermedad.

Todos los cuadros autosómicos dominantes tienen variables como:
1 mutación de Novo,
2 penetrantica,
3 expresividad y
4 La influencia de los factores ambientales (hipercolesterolemia familiar)
5 edad (enfermedad de Huntington).

Trastornos autosómicos recesivos
Sólo se producen en estado de homosigosis,
Estos procesos se caracterizan por:
1) el rasgo no suele afectar a los padres del individuo afectado, aunque los
Hermanos pueden sufrir la enfermedad;
2) los descendientes tienen una probabilidad del 25% de presentar el rasgo (es decir, el riesgo de reaparición es del 25% en cada embarazo), y
3) si el gen mutante aparece con baja frecuencia en la población, existe una elevada probabilidad de que el individuo afectado (probando) sea procedente de un matrimonio consanguíneo.

Existen mutaciones de novo asociadas a trastornos recesivos,
pero pasarán varias generaciones antes de que los descendientes de esta persona formen pareja con otro heterocigoto y tengan descendientes afectados

Trastornos ligados a X
Los trastornos ligados al sexo se relacionan con el cromosoma X.
Existen varios genes en la «región masculina específicaca del cromosoma Y», todos ellos relacionados con la espermatogenia. se dice que los
Varones son hemicigóticos ya que el cromosoma Y no es homólogo en su mayor parte del X.

Otras características de estos
Trastornos son:
Un varón afectado no transmite el trastorno a sus descendientes
Varones, pero todas sus hijas son portadoras. Los hijos varones de mujeres heterocigóticas tienen una probabilidad del 50% de recibir el gen mutante.
La mujer heterocigótica no suele expresar las alteraciones fenotípicas, porque existe un alelo par normal.





BASES MOLECULARES Y BIOQUÍMICAS DE LOS TRASTORNOS MONOGÉNICOS (MENDELIANOS)
Se deben a alteraciones de un solo gen. El defecto genético puede condicionar la formación de una proteína anormal.

Los mecanismos implicados en los trastornos monogénicos se clasifican en cuatro grupos:

1) defectos enzimáticos y sus consecuencias;
2) defectos de los receptores de la membrana y los sistemas de transporte;
3) alteraciones de la estructura, función o cantidad de las proteínas no enzimáticas;
4) mutaciones que determinan reacciones infrecuentes frente a fármacos.

1-Defectos enzimáticos y sus consecuencias
Las mutaciones pueden determinar la síntesis de una enzima defectuosa con una menor actividad enzimatica o una cantidad reducida de una enzima normal.

2-Defectos en los receptores y sistemas de transporte
Un defecto genético del sistema de transporte mediado por receptor es la hipercolesterolemia familiar, en la que la reducción de la síntesis o la función de los receptores de LDL alteran el transporte de LDL al interior de las células y provoca de forma secundaria un aumento de la síntesis de colesterol por mecanismos intermedios complejos.
En la fibrosis quística, se produce un defecto en el sistema de transporte de los iones cloruro de las glándulas exocrinas, sudoríparas, pulmones y páncreas.

3-Alteraciones de la estructura, función o cantidad de proteínas no enzimáticas
Como se puede ver en la drepanocitosis, también en las talasemias se producen por mutaciones en los genes de la globina que alteran la cantidad de cadenas de la globina que se sintetizan, provocando una estructura anormal.

4-Reacciones adversas frente a fármacos determinadas Genéticamente
Algunas deficiencias enzimáticas de origen genético sólo se ponen de manifiesto cuando el individuo afectado se expone a ciertos fármacos. En condiciones normales, la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) no determina enfermedad, pero cuando se administra, por ejemplo, el antipalúdico primaquina, se desarrolla una anemia hemolítica grave.

TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS PROTEÍNAS ESTRUCTURALES
Síndrome de Marfan
Un 70-85% de los casos son familiares y se heredan de forma autosómica dominante, mientras que el resto se producen por Mutaciones de Novo. Es un trastorno de los tejidos conjuntivos.

PATOGENIA.
Se debe a un defecto hereditario de la glucoproteína extracelular llamada fibrilina 1. Es el principal componente de las microfibrillas de la matriz extracelular. Las microfibrillas son especialmente abundantes en la aorta, ligamentos y zónulas ciliares que dan soporte al cristalino; estos tejidos son los más afectados en esta enfermedad. La fibrilina 1 se codifica en el gen, FBN1 localizado en el cromosoma 15q21.1

MORFOLOGIA
Las alteraciones esqueléticas son la característica más llamativa del síndrome de Marfan. Es típico que el paciente sea inusualmente alto, con extremidades extremadamente largas y dedos afilados y largos en manos y pies. Es típico que el pulgar se puede hiperextender hasta la muñeca.

Los cambios oculares. Como la subluxación bilateral o luxación; que es una lesión capsulo ligamentosa, ocurre cuando dos superficies articulares pierden contacto”, esta se llama ectopia lentis. Que debería hacer sospechar un síndrome de Marfan

Las lesiones cardiovasculares son las que pueden amenazar la vida de estos pacientes. Las dos lesiones más frecuentes son el prolapso de la válvula mitral y, con mayor importancia, la dilatación de la aorta ascendente por necrosis quística de la media, que da lugar a una insuficiencia aórtica grave.

TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS PROTEÍNAS RECEPTORAS
Hipercolesterolemia familiar
Consecuencia de una mutación del gen que codifica el receptor para LDL, que está implicada en el transporte y metabolismo del colesterol.

Los heterocigotos con un gen mutante perciben un incremento al doble o el triple de las concentraciones de colesterol plasmático, lo que se traduce en la formación de xantomas tendinosos y aterosclerosis prematura en la edad adulta.

Los homocigotos, que tienen una dosis doble del gen mutante, se afectan de forma mucho más grave y presentan un aumento en 5-6 veces del colesterol plasmático. Estos pacientes desarrollan xantomas cutáneos y aterosclerosis coronaria, cerebral y vascular periférica en edades tempranas. Pueden sufrir infartos de miocardio antes de los 20 años.

Un 7% aproximadamente del colesterol circula en el plasma, sobre todo en forma de LDL. Y el hígado desempeña un papel esencial en el proceso.

El primer paso de esta secuencia compleja es la secreción de las lipoproteínas
De muy baja densidad (VLDL) del hígado al torrente circulatorio. Luego es rota por la lipoproteína lipasa, en el endotalio, un proceso que extrae gran parte de los triglicéridos. La molécula que queda, es llamada lipoproteína de densidad intermedia (IDL).
Esta puede tener dos destinos distintos:

1 - Un 50% de la IDL recién formada es captada por el hígado, la IDL se recicla para generar VLDL.

2 - Las partículas de IDL no captadas por el hígado son sometidas a una eliminación de la mayor parte de los triglicéridos, dando lugar a las partículas de LDL ricas en colesterol.

Siendo IDL la fuente inmediata y principal de LDL.


El primer paso en la captación del colesterol consiste en la unión de LDL a los receptores de superficie celular, que se acumulan en regiones especializadas de la membrana plasmática llamadas fositas revestidas. Tras la unión, estas fositas revestidas que contienen la LDL ligada al receptor se internalizan mediante invaginación y dan lugar a las vesículas revestidas, tras lo cual emigran dentro de la célula y se fusionan con los lisosomas.

El problema en la hipercolesterolemia familiar se debe a mutaciones en el gen que codifica el receptor para LDL. Los heterocigotos con hipercolesterolemia familiar sólo tienen un 50% del número normal de receptores de alta afinidad para LDL, Los homocigotos casi no presentan receptores normales para LDL en sus células y tienen unas concentraciones de LDL circulantes muy superiores. Pero además del defecto en la eliminación de LDL, tanto los homocigotos como los heterocigotos sintetizan más LDL. Como mecanismo de retroalimentación.


TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS ENZIMAS
Enfermedades por depósito lisosómico
Los lisosomas son componentes claves del «aparato digestivo intracelular. Cuando existe una deficiencia hereditaria de una enzima lisosómica funcional, el catabolismo de su sustrato es incompleto y se produce la acumulación de un metabolito insoluble parcialmente degradado dentro de los lisosomas.
Estos orgánulos repletos de macromoléculas digeridas de forma incompleta se hacen grandes y aparecen en cantidad suficiente para producir trastornos por depósito lisosómico.

Las enfermedades por depósito lisosómico se puede clasificar en grupos según la naturaleza bioquímica del metabolito acumulado, de forma que se pueden establecer subgrupos de:

glucogenosis,
esfingolipidosis (lipidosis),
mucopolisacaridosis(MPS) y
mucolipidosis

ENFERMEDAD DE TAY-SACHS (GANGLIOSIDOSIS; DEFICIENCIA DE LA SUB UNIDAD (ALFA) DE LA HEXOSAMINIDASA.

Es una esfingolipidosis. Causadas por la incapacidad de catabolizar los gangliósidosG M2 . Se debe a mutaciones en el locus de la subunidad (alfa) en el cromosoma 15 que produce una deficiencia grave de
hexosaminidasa A.

Morfologia.
Muestra neuronas balonizadas con vacuolas citoplasmáticas, cada una de las cuales corresponde a un lisosoma muy distendido repleto de gangliósidos. Con el tiempo se produce una destrucción progresiva de las neuronas. La afectación neuronal en los sistemas nerviosos central y autónomo y en la retina marca el cuadro clínico



Clinica.
hacia los 6 meses de edad manifiestan ya síntomas y signos de la enfermedad. Se produce un deterioro motor y mental imparable, que comienza como incoordinación motora, retraso mental que culmina en flacidez muscular, ceguera y demencia progresiva. En algún momento de la evolución de la enfermedad. En 1-2 años, estos pacientes quedan en estado vegetativo completo y fallecen a los 2-3 años de edad.


Enfermedades por depósito de glucógeno (glucogenosis)
Se deben a una deficiencia hereditaria de una de las enzimas implicadas en la síntesis o degradación secuencial del glucógeno.

Se puede comprender mejor si se conoce el metabolismo normal del glucógeno.
El glucógeno es la forma de depósito de la glucosa. La síntesis de glucógeno comienza con la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato por acción de una hexocinasa (glucocinasa). Posteriormente, una fosgoglucomutasa transforma la glucosa-6-fosfato en glucosa-1-fosfato, que se convierte en uridina difosfoglucosa, que por acción de glucógeno sintetasa + enzimas ramificantes se produce el glucógeno.

Durante la degradación, distintas fosforilasas hepáticas y musculares separan la glucosa-1-fosfato del glucógeno, hasta que sólo quedan unos cuatro residuos de glucosa en cada rama, lo que genera un oligosacárido ramificado llamado dextrina límite. Este sólo se puede degradar más mediante la enzima desramificante.

Además de estas vías fundamentales, el glucógeno se puede degradar en los lisosomas por la maltasa ácida.

Es posible clasificar las glucogenosis en tres grandes subgrupos:

1- Formas hepáticas
2- Formas miopáticas
3- Las glucogenosis asociadas a:

deficiencia de alfa-glucosidasa (maltasa ácida), y
ausencia de la enzima ramificante

Tema 5
Gabriel E. Mendez Toribio
1001846
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