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Bases de toxicologie

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by

Morgane jotterand

on 12 October 2015

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Transcript of Bases de toxicologie

plan
Introduction







Phénomènes PM
lyse cellulaire
Xénobiotiques contenus dans les cellules vont sortir
Caractéristiques des substances
introduction
Bases de toxicologie
Phénomènes post-mortem

mj 18.03.2015
organes réservoirs
Poumons
estomac
Myocarde
Organes réservoirs
Phénomènes PM
Caractéristiques des substances
Pharmacocinétique
Substances
Sites de prélèvement
AM
: intoxication -> informations cliniques et biologiques utiles pour le diagnostic
PM
: pas de notion d’ATCD, ttt, abus, symptômes
concentration sanguine de la substance
[ ] PM pas forcément le reflet de [ ] AM
différentes selon le site
différentes selon le délai, l’environnement
putréfaction
compartiment sanguin
pKa
mais pKa ne définit pas tout !
Lipophilie
Selon coefficient de partition eau/octane (Kp)
(=tendance à s’accumuler dans les tissus les plus adipeux)

Poids moléculaire
Vd
pas toujours en corrélation avec PMR
Liaison protéique
Dosages faits sur plasma ou sang total, donc peu influencés par modification de fraction libre
Pharmacocinétique
surtout pour les bases faibles lipophiles
quelques substances...
Ethanol
morphine
cocaïne
Cocaïne continue à être dégradée par hydrolyse non-enzymatique en benzoylecgonine et par action enzymatique en ecgonine methyl-ester
amphétamines
Relativement stable en PM (rapport PM/AM 1,1)
cannabis
Ne pas doser dans l’HV car seul le THC-COOH y diffuse (très limité)
tricycliques
-> Sujets à PMR
kétamine
La [ ] cardiaque reflète mieux la [ ] AM car la toxicité de la kétamine inclus une dépression du SNC et du centre respiratoire ainsi qu’une toxicité cardiaque
sites de prélèvement
redistribution PM
PM
diffusion passive vers d’autres matrices
de contiguïté et/ou vasculaires
Prolifération de bactéries qui produisent ou dégradent
les substances
C. albicans, E. Coli : glucose -> éthanol
mais aussi butanol, méthanol et propanol (-> marqueurs…)
HV est préservée de la colonisation bactérienne
BZD dégradées par bactéries dans poumons, cœur, foie reins, muscles
Ions cyanures aussi dégradés-> thiocyanates ou synthétisés
Putréfaction: Augmentation de la pression abdominale-> aorte abdo vers aorte thoracique et de vci vers OD et vv pulm.
Adjonction de NaF, froid, autopsie précoce, prélèvements rapides diminuent le risque
Coagulation et hypostase:
Variations de l’hématocrite entre les différents sites-> attention à l’interprétation des [ ] des substances qui se lient aux GR
Rigidité cadavérique entraine un reflux du sang cardiaque vers vcs et v.sous-claviculaire
Manœuvres de réanimation -> chasse du sang cardiaque vers les gros vaisseaux
Tissu adipeux
Foie
conditionne l’état d’ionisation donc la distribution d’une substance dans le plasma et intracellulaire
bases faibles s’accumulent dans la cellule, car pH de cellule est plus acide que le plasma
Mais mauvaise corrélation avec la PMR
Vdapp est défini par
la quantité de substance dans le corps (mg/kg)
concentration dans le plasma ou sang à l’équilibre (mg/L)
= L/kg
Le Vdapp dépend des propriétés de la molécule
mais aussi de l’affinité pour certains tissus ou le débit sanguin
Substances avec un Vdapp > 3-4 L/kg sont sujets à PMR
Liaison protéique définit la fraction libre
=
active des molécules
Attention si caillots: peut fausser les résultats
Absorption
S’accumule dans les organes proches (foie)
Distribution
selon pKa
Métabolisme
Morphine: les métabolites peuvent être retransformés en molécule mère
utilisation des métabolites codéine/morphine pour déterminer la substance mère
Elimination
Élimination biliaire nécessite ATP donc arrêt rapide
Selon pka, lipophilie, taille de la molécule
Selon pH du milieu et voie d'administration
Diffusion passive depuis TGI, continue en PM
Diffusion active stoppe quelques minutes PM
(bases et acides faibles organiques)
selon Vdapp
Enzymes métabolisant des substances même plusieurs heures PM
Doser la molécule mère et les métabolites pour avoir une idée de la dose et du délai post-prise
Filtration glomérulaire stoppée au décès
Sécrétion tubulaire stoppée peu après décès
Réabsorption tubulaire passive dépend du pH, continue en PM
AM
concentration des substances dans certains organes/compartiments cibles
Hypoxie -> anaérobie -> acide lactique
diminution du pH intracellulaire
arrêt des pompes Na/K ATPase
-> diminution du pH extracellulaire
-> lyse cellulaire
Compartiment acide: molécules ionisées sont trappées

overdose: substances dans le TGI ->
vx abdominaux en PM -> augmentation de la concentration
bases faibles, lipophiles
PM: substances lipophiles continuent de diffuser du sang vers le tissu adipeux
traitements à visée cardiaque
C/P ratio < 1.0, Vd 0,7 L/kg (o,6 femme)
Peu/pas de PMR
Diffuse librement dans l’eau et HV mais pas dans les tissus
Peut diffuser de l’estomac -> cavités cardiaques G dès les 1ères heures PM
Différences de concentrations entre les cavités D et G de 3-40%
Néoformation PM par des bactéries sauf dans l’humeur vitrée
Vd 2 - 5 L/kg
Résultats contradictoires
[Vx sus-claviculaires] >>> [Vx fémoraux]
Une étude a montré une de morphine (et codéine) en PM par rapport à AM
Métabolisme très rapide, demi-vie très courte
Ratio C/P proche de 1
Données surtout connues pour MDMA et métamphétamines
stockage dans le myocarde
Rapport sang G-D 2-2,5 x
phénomène de régurgitation ou broncho-aspiration
Rapport C/P environ 1-2
pKa 10.6
lipophile
Grand Vd (4–14 L/kg)
C/P ratio entre 1.5 et 2.0 -> devrait subir la PMR
Dans les faits, PMR bcp moins importante
L/P > 20
Vd jusqu’à 28 L/kg
Hautement lipophiles
Fortement liés aux protéines
Grande différence entre concentrations cœur et périphérique
Peut indiquer une distribution incomplète en AM et une PMR
Modèles
C/P ratio
Théorie: C/P ratio </=1.0 peu sujet à PMR
Plus le ratio est grand, plus la PMR serait importante
Limitations: relations entre C/P ratio et les propriétés de la substances n’ont pas été établies
De faux ratios peuvent avoir lieu lors d’artéfacts d’échantillonnage, lorsque le volume de sang cardiaque est diminué par un traumatisme
lors d’overdose, quand la substance n’a pas pu être complètement absorbée et/ou distribuée
lors de REA
L/P ratio
Le ratio foie/périphérie proposé comme marqueur de PMR
Ratio < 5 = pas ou peu de PMR
Ratio > 20-30 = PMR significative
Modèles
Foie Lobe droit
Cerveau Peu de données, pas cible de PMR, pour action centrale
HV Pas de putréfaction
OH: facteur de conversion-> approximation
Augmentation, voire pas de corrélation
Muscle À distance du compartiment central

LCR Beaucoup de toxiques ne diffusent pas dans le LCR
Corrélation sang/LCR trop variable
Sang sous-claviculaire
Sang cardiaque Trop de redistribution
Pour les substance à effet cardiaque
Sang vv périphérique Peu de contamination locale (mm, tissu adipeux)
Concentrations stables dans le temps
Généralement plus élevé que AM
effet siphon
Clamper avant le prélèvement ?
détermine la force d'un acide
[ ] artérielles > veineuses
[ ] veineuses > artérielles
surtout en AM -> agonie...
Cheveux analyse segmentaire
Contenu gastrique pour administration p.os
PMR faible à modérée
Vd 1-3 L/kg
PMR faible
Vd 3-5 L/kg
PMR faible
TAKE HOME MESSAGE
informations nécessaires:
délai entre prise et décès?
délai post-mortem?
Etat du corps?
substance à rechercher?
consommations connues?
position et manipulation du corps?
Sang fémoral
discuter avec les toxicologues en cas de doute...
sang périphérique 480 μg/I
sang cardiaque 2700 μg/I
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