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SÍNTESE DE DERIVADOS DO AZURE A

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by

Felipe Mulari

on 7 August 2014

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Transcript of SÍNTESE DE DERIVADOS DO AZURE A

Do latim, caranguejo;
Rápido desenvolvimento
de células com distúrbios genéticos:
benignos
ou
malignos
.
Terapias convencionais (
cirurgia
,
quimioterapia
e
radioterapia)
, são muito agressivas;
Terapia Fotodinâmica
é menos agressiva.
Introdução
SÍNTESE DE DERIVADOS DO AZURE A
E AVALIAÇÃO DAS PROPRIEDADES FOTODINÂMICAS

Muito
mais oxidante
que o oxigênio em seu estado fundamental (Tabela 1);
Reage com quase todos os
componentes celulares
;
Reatividade não específica (
dificíl para célular criar resitência
).
Oxigênio Singlete
Combinação de um
medicamento fotossensíve
l
com a
irradiação de luz
.

Terapia Fotodinâmica
Corante na forma pó ou cristais azul escuro.
Como fármaco:
Diagnóstico de doenças por amiloides, tratamento de arritmia cardíaca, gripe aviária, doenças neurodegenerativas (Alzheimer).
Como corante:
Visualização de bactérias, fungos, proteínas de vírus, células infectadas com malária, tecidos, cabelo e fibra de queratina.
Na Indústria:
Utilizado em dispositivos eletrocrômicos, sensores ópticos e células fotovoltaicas.
(SABNIS, 2010)
Estrutura
Azure A
Reações
Colunas cromatográficas
preparadas com sílica gel 60 (0,063-0,2 mm / 70-230 mesh, MACHEREY-NAGEL)

Cromatografia em camada delgada
(CCD) utilizando cromatofolhas de alumínio contendo sílica gel 60 (Alugram® Macherey-Nagel).
Purificação e Análise
Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio
(RMN H) obtidos no departamento de Química da Universidade Estadual de Maringá (UEM) (VARIAN, Mercury Plus BB 300 MHz) dos

Espectrometria de Massa
realizados no Instituto de Química da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) (Shimadzu, GCMS-QP2010 Plus).


Identificação
Trabalho de Conclusão de Curso
Aluno: Felipe Augusto dos Santos Mulari
Orientador: Edson dos Anjos dos Santos
Co-orientador: André Luiz Tessaro

Universidade Tecnologica Federal do Paraná
Substituição eletrofílica aromática, ou seja, é a adição de um substituinte ao anel aromático;
Flúor, Bromo, Cloro e Iodo;
Necessária a presença de Catalisador
Literatura

Halogenação
O Câncer
Na literatura
Diwu e colaboradores (1992) observaram uma
aumento na produção de oxigênio singlete
em perylene quinona após halogenção aromática com Bromo e Iodo.

Adarch e colaboradores (2012) observaram a
elevação do rendimento de oxigênio singlete
após a substituição eletrofílica no corante aza-BOBIPY com a utilização de Bromo e Iodo.
Estrutura
Objetivo
Obtenção de compostos
com potencial fotodinâmico.
Objetivo Específico
• Halogenação aromática utilizando:

N
-Iodosuccinimida (NIS)
N
-Bromosuccinimida (NBS);

• Purificação dos compostos;

• Identificação;

• Avaliação do potencial fotodinâmica.

R01B - R01I
Estequiometria (1:1);
Solvente Acetonitrila;
60ºC;
5 horas de reação;
Tratamento com Na2S2O5 10%.

A reação foi repetida com a utilização de NIS.
R02B - R02I
R03B - R03I
Essas reações seguiram a mesma metodologia das anteriores (R02B e R02I) se diferenciando pela solubilização do H2SO4 em 2 mL de acetonitrila.
Parte Experimental
Determinação da Atividade Fotodinâmica
Foi realizado na UEM (Bruno Rabello)
Triptofano (1,8x10 mol/L).
Padrão: Azul de Metileno
Iluminação contínua (6 LED - 1,75 mW cada)
Espectrofotômetro de absorção UV-Vis (Cary-50, Varian).
Determinação da Absortividade Molar
Reações
Foi observado formação do composto de interesse em apenas 1 (R02B) das 6 reações:
Cloreto de 3-amino-4-bromo-7(dimetilamino) fenotiazínico
Rendimento de 59%.
Espectrometria de Massa
Indícios de halogênio (picos multiplos);

Posição da bromação.
Considerações Finais
RMN de H
Resultados
RENDIMENTO QUÂNTICO DE OXIGÊNIO SINGLETE
Absortividade Molar
Referências
ADARSH, N.; SHANMUGASUNDARAM, M.; AVIRAH, R.R.; RAMAIAH, D. Aza-BODIPY Derivatives: Enhanced Quantum Yields of Triplet Excited States and the Generation of Singlet Oxygen and their Role as Facile Sustainable Photooxygenation Catalysts. Chemistry a European Journal 18, p. 12655 – 12662, 2012.

DIWU, Z.; ZHANG, C.; LOWNT, J. W. Photosensitization with anticancer agents 13. The production of singlet oxygen by halogenated and metal-ion-chelated perylenequinones. J. Photo&em. Photobiol. A: Chem., v.66, p. 99-112, 1992.

RABELLO, B. R. Desenvolvimento de metodologia para determinação quantitativa de oxigênio singlete de princípios ativos fotodinâmicos. 2011. 96 f. Dissertação (Mestrado em Química) – Universidade Estadual de Maringá, Maringá, 2011.

RONSEIN, G. E.; MIYAMOTO , S.; BECHARA, E.; MASCIO, P. D. Oxidação de proteínas por oxigênio singlete: mecanismos de dano, estratégias para detecção e implicações biológicas. Química Nova, v.29, n.3, p. 563-568, 2006.

SABNIS, R. W. Handbook of Biological Dyes and Stains: Synthesis and Industrial Applications. New Jersey: Wiley, 2010.

SIMPLICIO, F. I.; MAIONCHI, F.; HIOKA, N. Terapia fotodinâmica: aspectos farmacológicos, aplicações e avanços recentes no desenvolvimento de medicamentos. Química Nova, v.25, n.5, p. 801-807, 2002.

SOLOMONS, T. W. G,; CRAIG, B. F. Química Orgânica: vol. 1. 9ª Edição. Rio de Janeiro. LTC. 2009.

1
Solução estoque (3,1.10 mol/L )
Fracionadas com uma microsseringa 2 µL(Tabela 2) ;
Leitura da absorbância molar (200-800 nm);
Identificação do comprimento de onda max.;
Gráfico de absorbância por concentração;
Lei de Beer-Lamber.
Tabela 2- Diferentes concentrações da amostra.
Extração
As reações de caráter ácido foram neutralizadas com NaOH 5%.

Algumas amostras foram submetidas à centrífuga (Quimis®, 6222T216 - UTFPR).

Evaporador rotativo (IKA®, HB 05.06 CN - UTFPR).
Figura 8 - Formação do Cloreto de 3-amino-4-bromo-7-(dimetilamino)fenotiazínico
Estrutura molecular
similar
ao Azul de Metileno, já utilizado na
TFD
.

Estequiometria (1:2);
Temperatura ambiente;
30 min de reação;
Tratamento com Na2S2O5 10%.

A reação foi repetida com a utilização de NIS.
Obtenção do composto de interesse;
Aumento do potencial fotodinâmico;
Necessidade de inovar métodos de substituição eletrofílica e purificação;
Importante resultado para novas pesquisas.
Estudo do 3-amino-4-bromo-7-(dimetilamino)fenotiazínico como base.
-3
-5
Adapitação de CASTANET, et al (2002) e CHAIKOVSKII et al., 2001)
Figura 6 - Sistema de LED utilizado como fonte de luz.
Fonte: Rabello, 2011.
Figura 7 - Sistema utilizado nas medidas de O com 6x LED posicionados com o feixe de luz a 90o do feixe de luz de análise do espectrofotômetro de absorção.
Fonte: Rabello, 2011.
Figura 2 - Estrutura do Azul de Metileno (1) e Cloreto de Azure A (2).
Figura 3 - Substituição eletrofílica aromática.
Figura 4 - Reação do Azure A com NBS e ATF.
Figura 5 - Reação do Azure A com NBS e H2SO4
Figura 9 - Espectro de massa do conjunto de frações R02B.
Figura 10 - Espectro de RMN H do Cloreto de 3-amino-4-bromo-7-(dimetilamino)fenotiazínico.
Figura 11 -Amplicação do espectro de RMN H do Cloreto de 3-amino-4-bromo-7-(dimetilamino)fenotiazínico.
1
1
1
Figura 12 - Absorbância do cloreto de 3-amino-4-bromo-7-(dimetilamino)fenotiazínico de 200 à 800 nm.
Figura 13 - Absorbância em função da Concentração do cloreto de 3-amino-4-bromo-7-(dimelilamino)fenotiazínico.
1
2
(SIMPLICIO, MAIONCHI e HIOKA, 2002).
1
Figura 13 - Espectro de absorção do triptofano + Azure A bromado.
Iluminação somente na
região em que o FS absorve
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