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Traitements médicaux des cancers

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by

ibrahim bkh

on 4 October 2013

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Transcript of Traitements médicaux des cancers

Principes des traitements médicaux des cancers
réalisé par:
Ibrahim BOUKHANNOUS
Mohamed BOUTAYBI

Plan :
Introduction
Conditions stratégiques d 'application
Chimiothérapie anticancéreuse
Hormonothérapie
Thérapie ciblée
Conclusion

Les traitements des cancers sont très différents d’un
malade à l’autre en raison des différentes variétés de
cancers, chaque variété pouvant être traitée à des
stades différents. Aussi, les traitements du cancer
sont nombreux.
I-Introduction :
On distingue trois grandes disciplines :
(ablation chirurgicale de la tumeur et,
éventuellement, de ses extensions) ;
(traitement par diverses sources et
modalités de rayonnement) ;
(chimiothérapie, hormonothérapie,
traitements ciblés...).
la radiothérapie :
la chirurgie :
les traitements médicaux :
II-Conditions stratégiques d'application :
II– 1 Situations Palliatives :

elle est administrée devant une maladie métastatique. Son but est d’obtenir une rémission partielle ou complète, afin de prolonger la survie du patient et de réduire les symptômes liés à la maladie. En phase métastatique, seules les tumeurs germinales peuvent faire l’objet d’un traitement à visée curatrice :




En contrepartie, ces TT ne doivent pas, par leur toxicité, pénaliser la qualité de vie des sujets traités.
L’évaluation thérapeutique régulière permet de juger l’utilité de poursuivre le même TT, d’en changer ou d’arrêter tout TT spécifique pour ne se concentrer que sur le contrôle des symptômes.

II- 2 Situations Curatives :

II-2-1 Traitements Adjuvants :

Elle est administrée après le traitement local, en cas de risque de récidive sur un mode métastatique. Elle s’adresse donc à la maladie infra-clinique.
Elle est prescrite en présence de facteurs de mauvais pronostic définis notamment sur la taille tumorale, le statut ganglionnaire et les critères histo-pronostiques
II-2-2 Traitements Néo-adjuvants :

la chimiothérapie est administrée avant le traitement local qu’il soit chirurgical et/ou radiothérapique. Le but de ce traitement est d’une part de réduire le volume tumoral afin de favoriser un traitement conservateur, d’autre part de lutter contre les micro-métastases à distance.
II-2-3 Association
Radio-Chiothérapie

Peut être utilisée pour mieux assurer le contrôle local, en se passant parfois d’un geste chirurgical mutilant ou à haut risque.
Tumeurs œsophagiennes étendues à toute la paroi
Cancer épidermoïde du canal anal pour éviter une amputation sphinctérienne.
Kc bronchiques ou ORL inopérables, Kc étendus du Col Utérin.
La toxicité cumulée expose toutefois à des complications immédiates parfois sévères.

III- Chimiothérapie Anticancéreuse :
La CT cytotoxique vise à détruire les C tumorales.
Ses débuts datent des années 1940 à partir de l’observation des effets induits par des toxiques connus (gaz de combat) sur les organismes humains.
Secondairement, les modes d’action ont été progressivement compris et ont servi de base à la fabrication de molécules plus adaptées.

III– 1 Bases cellulaires :

Il n'y a pas de drogues spécifiques aux cellules cancéreuses : tous les médicaments utilisés sont peu ou prou toxiques pour les cellules normales.
La plupart des médicaments atteignent la cellule cancéreuse au moment où elle se divise, en faussant le mécanisme délicat de la division cellulaire. Les tumeurs peu actives seront donc peu touchées. A l'inverse, les tissus sains très actifs (cellules sanguines, muqueuse, peau) seront atteints facilement, et devront donc se régénérer. Toutes les drogues ont une toxicité hématologique plus ou moins forte, et le plus souvent une toxicité non hématologique.

La cible habituelle = ADN.
Les lésions induites déclenchent soit un phénomène immédiat de mort C par nécrose, soit un arrêt du cycle entraînant une réparation de l’ADN lésé ou, si c’est impossible, le suicide de la C (apoptose).
L’activité TT sera fonction de 3 critères:

*La sensibilité propre de chaque type tumoral:
Tum très chimiosensibles: Les cancers bronchiques à petites cellules, tum germinales, Adk ovariens.
Tum modérément chimiosensibles: Kc Sein, coliques, CE ORL et bronchiques, sarcomes.
Tum chimiorésistantes: Kc Thyroïde, Mélanomes, Adk Rein.

*Le % de C en Cycle:
il définit la fraction de prolifération qui peut être évaluée par le nbre de mitoses et par le % de C marquées par AC spécifique du cycle (Ki 67)
Ce taux varie selon les types tumoraux et selon l’agressivité tumorale.

*La vitesse de Csse de la Tumeur


III– 2 Principes thérapeutiques:

Modèle de Skipper et Schabel:
Il indique que pour une dose donnée de la chimiothérapie tue la même fraction des cellules tumorales indépendamment de la taille de la tumeur au moment du traitement.

Effet-dose:
l'efficacité antitumorale d'un agent cytotoxique augmente parallèlement à l'augmentation de la dose administrée
Modèle de Goldie et Coldman:
Dans de nombreuses situations cliniques, une résistance à la chimiothérapie va apparaître.
La théorie de Goldie et Coldman repose sur le fait qu’au moment du diagnostic la plupart des tumeurs possèdent des clones résistants.


Les résistances spontanées, ou acquises :
en cours de TT, sont à l’origine de la plupart des échecs.

dose intensification + support hématologique
TT séquentiels ou combinés pour éliminer ces clones responsables des rechutes ultérieurs.
Ces principes doivent se concrétiser par des applications strictes:
Réalisation de poly CT: plutôt que des mono CT en combinant des agents ayant des cibles différents et des toxicités non cumulées.
TT à dose optimale: en respectant un intervalle minimal entre les cycles fonction du délai de récupération nécessaire pour les tissus sains (3semaines pour la MO)
TT précoce en surveillant les signes d’échappement thérapeutique.

III– 3 Classes pharmacologiques et mode d’action :

III– 3 – 1 Classes interagissant directement avec l’ADN:

Les alkylants:
isolés à partir des gaz de combat, ces agents ont en commun leur fixation sur un ou les 2 brins d’ADN. Ils ont un effet dose et sont très mutagènes.
Cyclophosphamide
Sels de platine: Cisplatine, Carboplatine, Oxaliplatine
Les intercalants:
leur insertion entre les 2 brins d’ADN explique au moins en partie leur mode d’action.

Anthracyclines: doxorubicine, épirubicine.
Agissent aussi comme des anti-topoisomérases II.

III– 3 – 2 Classes interagissant indirectement avec l’ADN:

ils interfèrent avec la formation des nucléotides, soit par blocage des voies de synthèse, soit par substitution de bases.
Leur efficacité est parfois augmentée par exposition prolongée.
5-FU et ses dérivés
Méthotrexate
Gemcitabine

Antitopoisomérases I: Irinotécan, Topotécan
Antitopoisomérases II: Etoposide, Anthracyclines.

leur point d’impact est la tubuline, dont ils empêchent la polymérisation ou la dépolymérisation.
Alcaloïdes de la pervenche: Vincristine, Vinorelbine
Taxanes: Paclitaxel, Docétaxel.

Les antimétabolites:
Les inhibiteurs de la transcription et de la réplication :

Les agents tubulo-affines:
III– 4 Bonnes pratiques cliniques de la CT :

Toute prescription de CT résulte d’une réflexion pluridisciplinaire ayant analysé le stade de la maladie et l’état du patient.
Le protocole choisi définit le nombre de produits, les doses (SC), les voies d’administration, le volume de dilution des solutés. [ ] entre les cycles est précisé et doit être respecté en l’absence de toxicité majeure.
le plus souvent IV, plus rarement VO ou intraséreuse.
Bolus ou perfusion continue sur 1 ou plusieurs jours.
Avant le 1é cycle: examen clinique complet, bio / NFS, iono (rein , foie)

Lors de tout renouvellement, l’interrogatoire et l’examen rechercheront tout signe de toxicité.
En général, un simple bilan hématologique est suffisant.
La prescription prend en compte les toxicités attendues et intégrera dans le protocole les antiémétiques et autres protecteurs de tissus sains.


III– 5 Effets secondaires


III– 5 – 1 Effets immédiats durant l’inter-cycle :

- Sd de Lyse tumorale
- Nausées et vomissements.
- Mucites et diarrhées
- Toxicité Hématologique:
Neutropénie fébrile
Thrombopénies
Anémie
- Troubles des phanères
- Risque d’extravasation vasculaire
- Cystite hémorragique

III– 5 – 2 Effets cumulés :
Toxicité Cardiaque: Anthracyclines +++
Toxicité rénale: Cisplatine +++ / nécrose tubulaire
Neuropathie périphérique
Fibrose pulmonaire
Aménorrhée induite

III– 5 – 3 Effets tardifs :
Azoospermie
Leucémies
Risque mutagène (Kc chimio-induits, risque de malformations)
Tumeurs Testiculaires,
Trophoblastiques,
certains Kc de l’enfant. +++
*Cette chimio est indiqué:
Des cancer du sein
Cancer de vessie
Cancer colo-rectaux
Cancer ORL
Cancer du col utérin
IV-HORMONOTHERAPIE ANTICANCEREUSE
Définition :

toute manipulation hormonale visant à modifier la croissance tumorale de certains cancers hormono-dépendants

Principe :

La multiplication de certains types de cellules malignes est dépendante des hormones. Il s'agit notamment des cancers du sein et de la prostate. L'hormonothérapie consistera à bloquer les hormones de l'organisme pour éviter qu'elles stimulent les Cellules cancéreuses.
Dans le cadre du cancer du sein, on bloquera les oestrogènes, et dans le cadre du cancer de la prostate, on bloquera les androgènes.

Agonistes LH-RH. (castration chimique):
au début : effet stimulant pouvant activer le processus tumoral.
Puis, désynchronisation du Récepteur .
L’effet obtenu = blocage hypothalamo-hypophysaire et effondrement des gonadotrophines
arrêt sécrétion périphérique des androgènes et œstrogènes.
Effet réversible si TT est interrompu
Pour les femmes pré-ménopausées uniquement
Blocage périphérique (chirurgie, anti-aromatases):
La castration ovarienne et la pulpectomie sont moins employées actuellement : irréversibles

Les Anti-Aromatases (AA)
entrent en compétition avec l’aromatase, une enzyme qui permet à l’organisme de continuer à produire des œstrogènes par transformation des androgene chez la femme ménopausée.

Indication :
-les femmes ménopausées

Exémestane, Anastrozole, Létrozole

Les Anti-Aromatases (AA)
Effets secondaires :
ostéoporose  et fractures osseuses.
Bouffées de chaleur
Arthralgies – myalgies
Sécheresse vaginale
Blocage intra tumoral : Anti-androgénes, Anti- œstrogènes
Les anti- œstrogènes :

Ils empêchent l’œstrogène de se fixer sur ces récepteurs, qui favorisent la croissance des cellules cancéreuses.

Les anti-œstrogènes ont pour but de ralentir la croissance des cellules cancéreuses et de réduire le risque de récidive

Tamoxiféne, Fulvestrant

Indications thérapeutiques
-Traitement adjuvant = 5 ans
-Formes métastatiques

Effet secondaire
-leucorrhées, saignements,
-bouffées de chaleur,
-risque thrombose,
-risque K endomètre

Les anti-androgéne:
À l'intérieur de la cellule cible blocage des récepteurs spécifiques de (DHT) au niveau de la membrane nucléaire
Effets indésirables
-Troubles digestifs
-Gynécomasties
-Bouffées de chaleur / impuissance
-troubles visuels / osteoporose

Flutamide, Nilutamide, Cyprotérone
V-Thérapie ciblée :
Définition :
Rentrer dans l’intimité de la cellule Cibler une anomalie moléculaire Protéines et enzymes impliquées dans les processus de prolifération, d’apoptose, d’angiogénèse ou de régulation du cycle cellulaire
= cible thérapeutique
Cible 1 : Inhibition signaux de prolifération
Cible 2 : Inhibition angiogénèse tumorale

CIBLE 1 : Inhibiteur de la transduction du signal

*Transduction du signal stimulé par :

Facteurs de croissance épithéliaux (HER)
Les tyrosines kinases
Les sérines thréonines kinases
*Transduction bloquée par :

Ac monoclonaux compétitifs des facteurs de croissance
TKI compétitifs de l’ATP
Inhibiteur de sérine thréonine kinase


Ce blocage entraine une ↓ prolifération cellulaire et une ↑ de l’apoptose

Bloquer les récepteurs membranaires :

le récepteur membranaire HER2 (encore appelé Erb-B2) est la cible du trastuzumab (Herceptin), qui l’empêche d’activer son partenaire. Le signal mitogène médié par la surexpression de HER2 (dans 20% des cancers du sein) est inhibé.

Empêcher l’activation des récepteurs à activité tyrosine kinase
 
le RTK est la cible d’une « petite molécule » qui va se fixer dans le site d’arrimage de l’ATP. Cet ATP est un donneur de phosphate, dont a besoin la kinase pour activer une protéine partenaire. sorafénib, sunitinib,

CIBLE 2 :Angiogenèse tumorale :


La fixation d’un ligand VEGF « vascular /endothelial growth factor ») sur son récepteur transmembranaire VEGF-R), entraîne une cascade d’activation (par phosphorylation) de protéines partenaires, permettant la transcription de gènes cible


Proliferation des Cs endotheliales
Angiogenèse tumorale :
Merci !!!
Références :
cours de cancérologie générale FMPO
cours de cancérologie :faculté de médecine pierre et marie curie
cours de cancérologie faculté de médecine tours
ENC Item: 141
www.e-cancer.fr
www.oncoprof.net
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