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História da farmácia: os fármacos que foram descobertos "por

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Ana Paula Paris

on 25 June 2014

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Felizes acasos acidentais continuarão a exercer papel importante, pois representam 60% dos maiores feitos da Medicina: a penicilina, a vacina, anestesia, DNA, raios-X e microscópio, com a concessão de três prêmios Nobel
No campo de observação, as chances só vai favorecer também as mentes preparadas.
Pasteur (1848)
Conclusão
Aluna: Ana Paula Paris
Professor Dr. Eduardo Borges de Melo
Seminários em Ciências Farmacêuticas I
"Por acaso" e Serendipidade
Origem palavra Serendipidade
Em 28 de janeiro de 1754 o Escritor e político britânico Sir Horace Walpole usou esta palavra pela primeira em uma carta ao seu amigo H. Mann, ele descreveu sua sorte em encontrar uma pintura antiga da condessa de Toscana, Bianca Capello:

"esta descoberta é quase como o que eu chamo de serendipity, uma palavra muito expressiva, que, desde que eu não tenho nada mais o que dizer, vou explicar: uma vez eu li um romance bastante estúpido chamado "Os Três Príncipes de Serendip" enquanto suas altezas viajavam, eles estavam sempre descobrindo, por acidente e sagacidade, de coisas que não estavam à procura de ... ".
História da farmácia: os fármacos que foram descobertos "por acaso"
“Por Acaso” significa: casualmente, fortuitamente, imprevistamente, inesperadamente

E “serendipity”, em português “serendipidade” significa: dom de fazer descobertas felizes por acaso

Raio-X, Prêmio Nobel de 1901
Penicilina, PrÊmio Nobel de 1945
Dupla Hélice do DNA, Prêmio Nobel de 1962
Qualidades dos investigadores de descobertas "por acaso"
curiosidade
paciência
empenho
organização
teimosia
transpiração
inspiração
Descoberta acidental em 1928 por Alexander Fleming
DESENVOLVIMENTO DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA
1856: William Henry Perkins que tentava sintetizar o quinino e acabou com uma substância azulada, que tinha excelentes propriedades de tingimento -->
PRIMEIRO CORANTE ARTIFICIAL

Modificações do seu processo levou ao desenvolvimento de muitos corantes eo surgimento da indústria da tintura, por exemplo, a Bayer (1862), Ciba (1859), Geigy (1859), e da Sandoz (1862)

Forte impulso para o desenvolvimento da química orgânica --> síntese de compostos orgânicos --> NASCIMENTO DA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

No final do século 19, muitas das empresas de corantes, por exemplo, a Bayer ( 1896) e Ciba (1889), estendeu suas atividades para o desenvolvimento de drogas
DROGAS EM PSIQUIATRIA
A introdução dos primeiros medicamentos eficazes para o controle de excitação, agitação, insônia é paralelo ao nascimento da indústria farmacêutica. No desenvolvimento clínico de pelo menos duas destas drogas o acaso desempenhou um papel importante:
• O brometo de potássio

• O hidrato de cloral

é o mais antigo sedativo utilizado na medicina

isolado em 1826 por Balard em uma farmácia na França. Em sua forma natural, bromo é muito corrosivo para ser ingerido mas como um sal de potássio, é bem tolerado

Clínicos franceses acreditavam que o bromo era um substituto para o iodo, e começou a ser usado em uma variedade de desordens, sem efeito terapêutico tangível

Em 1857, Charles Lockock descobriu a ação anticonvulsivante e sedativa da droga:

Relação de causa-efeito:
masturbação --> convulsão, epilepsia

Brometo utilizado para conter o desejo sexual

TEORIA FALSA


Durante a segunda metade do século 19, o brometo de potássio foi amplamente utilizado como sedativo ansiolítico e anticonvulsivante. Visto a sua relativamente baixa eficácia terapêutica combinada com alta toxicidade temos hoje praticamente eliminada seu uso clínico

• O brometo de potássio
• O hidrato de cloral
A descoberta das propriedades sedativas e hipnóticas de hidrato de cloral, também foi resultado de uma idéia errada, mas, neste caso, de uma teoria química

Cloral foi elaborado em 1832 por Justus von Liebig, um professor de química em Giessen (Alemanha).

Em 1869, o hidrato de cloral foi introduzido em terapêutica clínica por Otto Liebreich:

hidrato de cloral --> produto de degradação: clorofórmio --> indução do sono


TEORIA FALSA

Hidrato de cloral se tornou o primeiro hipnótico produzido sinteticamente e hoje, depois de quase 140 anos ainda é utilizado na prática clínica


Marilyn Monroe: níveis sanguíneos de hidrato de cloral
Esta descoberta e redescoberta dos efeitos terapêuticos do lítio em psiquiatria foram o resultado, de falsas teorias sobre a etiologia dos transtornos de humor.
Lítio no Transtorno de Humor
Descoberta

Em 1855 foi isolada pela primeira vez em quantidade suficiente para uso médico

1859: tratamento da gota por Alfred Exceto Garrod

Durante a segunda parte do século 19, William Hammond descreveu que os transtornos de humor poderiam ser uma forma de gota cerebral e empregou lítio com sucesso no seu tratamento

Carl Lange, uma neurologista, relatou, em 1869, seu efeito profilático em centenas de pacientes com transtornos de humor tratados cm lítio

No entanto o lítio era uma substancia muito tóxica para ser utilizada na clínica, sendo que nao se tinha tecnologia para controle dos níveis sanguíneos dessa substância

Lítio no Transtorno de Humor
Redescoberta em 1940

Em 1940 o efeito terapêutico do lítio em manias foi redescoberto por John Cade, que decidiu comparar o efeito de lítio em dez maníacos, seis esquisofrenicos, e cinco pacientes deprimidos. A substância foi eficaz no controle de excitação psicótica, especialmente em pacientes maníacos

Desde a década de 1960 a substância pode ser administrada com segurança, com a monitorização dos níveis sanguíneos de lítio. E têm sido o principal tratamento para o transtorno bipolar


A História do LSD-25
Descoberta da Penicilina
Fleming ao sair de férias esqueceu placas com culturas de microorganismos em seu laboratório e ao retornar observou que uma de suas placas de cultura de
Staphylococcus
tornou-se contaminada por um bolor e em volta das colônias deste havia um halo sem bactérias.

Fleming isolou o molde em cultura pura e descobriu que ele produziu uma substância com poderoso efeito destrutivo sobre muitas das bactérias comuns que infectam o homem

Ele nomeou essa substância de "penicilina" e o contaminante da colônia
Staphylococcus
de
Penicillium notatum

Apenas em 1941 houve o desenvolvimento de uma metodologia para a extração e produção de penicilina em quantidade suficiente para uso clínico, e a linhagem original,
Penicillium notatum
, teve de ser substituído por
Penicillium chrysogenum
.

Atualmente eventos fortuitos na clínica estão sendo importantes no reposicionamento de drogas, facilitando esse processo

Sendo o termo "reposicionamento de drogas" utilizado quando uma nova notação é encontrado por uma molécula da droga

Um bom exemplo é a reintrodução da talidomida no uso clínico de hanseníase

Esta é, obviamente, uma evolução muito positiva desde que novas drogas não têm que ser desenvolvidas a partir do zero e com um preço tão elevado
As Drogas Ansiolíticas
A introdução da penicilina estimulou a indústria a desenvolver outros antibióticos. O desenvolvimento de meprobamato, o primeiro fármaco ansiolítico introduzida na prática clínica, era o resultado de uma observação fortuita no decurso desta investigação.


• Meprobamato

• Clordiazepóxido
• Clordiazepóxido
Em 1945 nos laboratório BDH em Londres, os químicos estavam desenvolvendo agentes anti-bacterianos não tóxicos com vários éteres. E no decorrer desta pesquisa Berger (químico chefe) observou que a administração de pequenas quantidades de éteres em cobaias causou tranquilização, relaxamento muscular, e sono

Então Berger prosseguiu sua pesquisa com a substância, da série que possuía, com maior ação de relaxamento muscular e mais segura: a MEFENESINA. A droga já estava em uso clínico quando, reconheceu-se que, poderia também aliviar a ansiedade e a tensão. No entanto, tinha sérios inconvenientes, como curto tempo de ação e maior efeito sobre a medula espinhal do que em estruturas supra-espinhais

Para superar estas desvantagens, Berger sintetizou o MEPROBANATO em maio 1950. O qual apresentava as mesmas ações da Mefenesina

Até o final dos anos 1950 meprobamate foi o medicamento de prescrição mais amplamente utilizado nos Estados Unidos e em muitos outros países. Ele manteve a sua liderança até o final dos anos 1960, quando ele sucumbiu ao diazepam

• Meprobamato
Psicotrópicos
O termo "psicotrópicos" foi cunhado por Ralph Gerard, um neurofisiologista americano, em meados da década de 1950, por drogas com um efeito sobre a atividade mental e de comportamento. Durante os anos 1950, novas drogas psicotrópicas, como a clorpromazina, imipramina, e iproniazida, foram introduzidas. A sua eficácia no tratamento da esquizofrenia, depressão e transtorno bipolar foi fundamental para mudar o local da prática psiquiátrica em hospitais psiquiátricos para a comunidade

• Clorpromazina

• Iproniazida

Sintetizada por Paul Charpentier em 11 de dezembro de 1950, nos Laboratórios de Rhône-Poulenc, na França

O uso inicial de clorpromazina foi como um anti-histamínico e antiemético. Até que um médico francês , Henri Laborit , começou que essa droga produzia "quietude eufórica" com um "estado de indiferença" em seus pacientes, e quando administrada antes da cirurgia eles permaneceram "calmos, um pouco sonolento e relaxado"

Em 1952 Laborit e colaboradores relatarm que por via intravenosa, CPZ não causou perda de consciência ou qualquer mudança na atividade mental do paciente, mas produziu uma tendência a dormir e desinteresse no entorno . Reconhecendo o potencial uso de CPZ em psiquiatria

O primeiro uso de CPZ em um paciente psiquiátrico foi relatado por Hamon, Paraire e Velluz, em Paris em março de 1952. CPZ tornou-se disponível na prescrição, na França, em novembro de 1952 sob o nome comercial de Largact e no Brasil recebeu o nome de Amplictil

E tornou-se comum em tratamentos psiquiátricos , proporcionando melhorias no pensamento e comportamento emocional de pacientes com doenças , tais como a esquizofrenia


Clorpromazina
Iproniazida foi sintetizado em 1951 por Herbert Fox em laboratórios Roche em Nutley, Nova Jersey (EUA), para a quimioterapia da tuberculose

Em 1952, usando iproniazida em pacientes tuberculosos, Sclikoff, Robitzek, e Orcnstein notaram que, a droga produziu euforia e comportamento hiperativo em alguns pacientes

Zeller e colaboradores descobriram que o mecanismo de ação da iproniazida era através na inibição da enzima Monoaminoxidase

E Nathan Kline foi o primeiro a sugerir a sua utilização como antidepressivo

A iproniazida começou a ser utilizada em Psiquiatria em 1957, mas apresentava hepatotoxicidade e, no final da década de 50 foi retirada do mercado


Iproniazida
Sildenafil
O sildenafil é um inibidor seletivo da 5-fosfodiesterase, que dilata os vasos cardíacos, agindo sobre GMP-cíclico. No entanto, as expectativas em investigações clínicas com sildenafil no tratamento da angina de peito conduzidos pela Pfizer não foram as esperadas. Em vez de aliviar a dor de angina, a droga induzia ereções penianas indesejáveis em alguns pacientes

Paralelamente o grupo de Johns Hopkins descobriu que a NO-sintase (NOS), enzima responsável pela produção de NO é localizada no pênis e que ereções são bloqueadas por inibidores de NOS, e sugeriram que o NO é o transmissor da ereção do pênis.

Uma vez que a ação de NO é mediada pelo GMP cíclico, semelhante ao de sildenafil, o efeito colateral, de ereção peniana, relatada por pacientes cardíacos no estudo Pfizer, foi explicada pelas conclusões do grupo de Hopkins

Atualmente é comercializado para tratamento de disfunção erétil masculina com a marca de Viagra

De acordo com os resultados aqui apresentados, aproximadamente 24% de todas as drogas atualmente no mercado foram descobertos com a ajuda do acaso e, portanto, pode nunca ter sido descoberto, sem a curiosidade, observação e sagacidade dos pesquisadores. Isso serve para destacar a imprevisibilidade na pesquisa de drogas ea necessidade de permitir e incentivar a liberdade em direções de pesquisa e promover a liberdade intelectual dos cientistas envolvidos. Além disso, uma boa educação em ciência é indispensável e para a promoção do pensamento crítico de nossos estudantes é fundamental

Finalmente, independentemente de contribuição serendíptica, o sucesso experimental é quase sempre com base nos esforços conjuntos de vários pesquisadores e pensadores que o precederam com inspiração e transpiração.Se é mais fácil observar o que é previsível e lógico, sempre será mais difícil ver o que vai contra todas as expectativas, pois uma visão estereotipada pode rebaixar e banalizar o trabalho experimental, ainda que extremamente difícil, criativo e instigante.

. Isto leva à conclusão de que a descoberta da droga é baseada em boa ciência e onde a intuição, o pensamento crítico, sagacidade e jogo mente aberta papéis cruciais

Duas classes principais de drogas anticâncer foram descobertos com a ajuda do acaso:

--> a descoberta de Barnett Rosenberg de CISPTINA : estudavam o efeito de uma corrente elétrica no crescimento bacteriano de
Escherichia coli e
chegaram à conclusão que a mitose das bactérias era inibida não por fenômenos elétricos mas por um agente químico – cisplatina

--> e a observação/descoberta do tenente-coronel Alexander Stewart F de que a MOSTARDA NITROGENADA (agente de guerra química) esgotava o número de células brancas do sangue, contribuindo para o desenvolvimento de agentes alquilantes


OBS:. 35,2% de todas as drogas anti-cancro em uso clínico atualmente envolveu o acaso de alguma maneira no seu desenvolvimento
Drogas Anticancêr
A descoberta por acaso foi muito importante na descoberta de medicamentos sendo que aproximadamente 24% de todas as drogas atualmente no mercado foram descobertas com a ajuda do acaso.
Contudo, se não fosse a curiosidade, observação e sagacidade dos pesquisadores nunca teriam sido descobertas. Assim, a pesquisa pode ter imprevistos mas o conhecimento e o pensamento crítico do pesquisador é o que define o sucesso do resultado final.
Onde a sorte só favorece os pesquisadores preparados.

Reposicionamento de Drogas

Em 1954, Leo Sternbach retomou a sua pesquisa da década de 1930 com cerca de 40 compostos benzodiazepínicos sintetizados, mas estes foram farmacologicamente inertes

Sternbach decidiu estabilizar uma das substâncias com metilamina, uma amina primária, em vez do uso de aminas secundárias ou terciárias, como nos derivados farmacologicamente inertes. Ele classificou o composto estabilizado Ro 5-0690, e colocou-o, na prateleira.

Em 1957, Ro 5-0690 foi encontrado, literalmente, durante uma limpeza de laboratório, e submetido à avaliação farmacológica, que mostrou que ele tinha atividades similares meprobamato.

Em 1960 foi introduzido na clínica para o tratamento da esquizofrenia, depressão e transtorno bipolar para o alívio da ansiedade e outras condições neuróticas, tornando drogas psicotrópicas um dos mais prósperos, as empresas da indústria farmacêutica


1947 - foi comercializado para uso na psicoterapia analítica. A Sandoz manteve a patente do LSD até 1963 e parou de fabricá-lo logo depois alegando falta de regulamentação

Nas décadas de 60 e 70, a droga ganhou grande popularidade nos Estados Unidos e na Inglaterra, principalmente entre a comunidade hippie e os universitários. Finalmente

1967 - a droga foi proibida
Medicamentos e Serendipidade
PETALITA:
1938 - Albert Hofmann pesquisando uma substância que impedisse o sangramento excessivo após o parto isolou a dietilamida do ácido lisérgico (LSD-25). Mas testes não mostraram nada de especial, e a Sandoz abandonou estudos adicionais

1943 - sentindo que poderia explorar mais essa substância voltou a produzi-la para realizar mais testes, enquanto preparava LSD-25, Hofmann foi atingido por um sentimento estranho que o fez parar de trabalhar no meio da tarde. Ele relatou o seguinte a seu superior:

"...
Fui tomado por uma agitação peculiar associada a uma sensação de leve tontura. Ao chegar em casa, deitou-se e afundou-se numa espécie de embriaguez que não era desagradável e que foi caracterizada por extrema atividade e imaginação. A condição gradualmente passou depois de cerca de duas horas."

Hofmann decidiu realizar experiências com LSD-25 em si mesmo. Desde que assumiu relativamente altas doses da substância, os efeitos psicotomiméticos foram ainda mais acentuada do que na primeira ocasião

1950 - o interesse no LSD foi reavivado depois de Woolley e Shaw demonstrarem que ela inibiu o neurotransmissor serotonina

OBRIGADA!
REFEREÊNCIAS
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REFERÊNCIAS
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VALE, N. B. A Serendipidade na Medicina e na Anestesiologia. Revista Brasileira de Anestesiologia. v. 55, n. 2, 2005.

ROSENAU, M. J. Serendipity. Harvard Medical School, Boston.
(Hargrave-Thomas
et al,
2012)
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