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Reconhecimento e Apresentação de Antígenos aos Linfócitos

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Thalita Santana Conceicao

on 23 March 2014

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Transcript of Reconhecimento e Apresentação de Antígenos aos Linfócitos

Reconhecimento e Apresentação de Antígenos aos Linfócitos
Anticorpo
O Complexo do Receptor de Antígenos das Células B
Linfócitos B
Anticorpo e Complexo Receptor de Células B
Thalita Santana Conceição
Os linfócitos são as principais células da imunidade adquirida.
LB: São as únicas células capazes de produzir anticorpos.
Reconhecem antígenos extracelulares e diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos, atuando como mediadores da imunidade humoral.

Estrutura Geral
Imunoglobulinas;
Mesmas características estruturais básicas;
Variabilidade na região de ligação aos antígenos;
Funções efetoras: regiões que não se ligam aos antígenos;
Estrutura central simétrica: cadeias leves e cadeias pesadas;
Domínio Ig: unidades homólogas repetidas de aminoácidos que se dobram em uma forma globular;

Estrutura Geral
Regiões aminoterminais variáveis (V): reconhecimento de antígenos
Regiões carboxiterminais constantes (C): funções efetoras.
Ligações covalentes: ponte dissulfeto

Estrutura Geral
Complexo receptor da célula B (BCR):
molécula de anticorpo (Ig) transmembrana associada a duas cadeias de sinalização.
Essas extremidades são muito pequenas para transduzir os sinais gerados depois do reconhecimento de um antígeno.



IgM e IgD
Possuem extremidades citoplasmáticas curtas com apenas 3 aminoácidos (lisina, valina, lisina).
Células com troca de classe IgA, IgG, IgE

As vias de sinalização são semelhantes às utilizadas pelas células T.
Existem diferenças significativas entre BCR e TCR.
O Complexo de Receptor de Antígenos das Células B
Iniciação dos Sinais pelo Receptor das Células B
• A iniciação dos sinais por antígenos ocorre com a ligação cruzada dos BCR e é facilitada pelo correceptor do BCR.
• A fosforilação das moléculas de tirosina dos ITAM desencadeia todos os processos de sinalização subsequentes à ligação do BCR ao antígeno.
O papel do Receptor de Complemento CR2/CD21 como correceptor das células B
Vias de Sinalização Subsequentes ao Receptor das Células B

Conceitos básicos
• Proteínas circulantes produzidas em resposta aos antígenos.

• Os anticorpos reconhecem a maior gama de estruturas antigênicas.



• Podem apresentar-se também na forma secretada, residindo na circulação, nos tecidos e mucosas, onde neutralizam toxinas, impedem a entrada e disseminação de patógenos e eliminam micro-organismos.


Anticorpo
Funcionam como receptores de antígenos.
Anticorpo
Anticorpo
Anticorpo
Anticorpo
Funções efetoras
Anticorpo
Neutralização de microorganismos ou produtos microbianos tóxicos;
Ativação do sistema complemento;
Opsonização de patógenos;
Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos;
Ativação de mastócitos mediada por anticorpos.
Anticorpo
As formas secretadas se acumulam no plasma, nas secreções mucosas e no líquido intersticial dos tecidos;
Soro
: Após a coagulação do sangue ou plasma;
Antissoro
: amostra de soro que contenha moléculas de anticorpo passíveis de detecção;
Sorologia
: estudo dos anticorpos e sua reações com antígenos.
Apresenta duas camadas de lâminas Beta-pregueadas, sendo cada camada composta por 3 a 5 fitas de cadeias polipeptídicas antiparalelas.
Domínio Ig
Anticorpo
Sítio de ligação ao antígeno: VH + VL
Associações entre as cadeias das moléculas de anticorpo e as funções das diferentes regiões das imunoglubulinas;
Estudo de Roger Porter -> clivagem de Ig de coelhos por enzimas proteolíticas;
Papaína: 3 segmentos (Fragmentos de Ligação ao Antígeno e Fragmento cristalizável)
Pepsina: F(ab')2 -> não afeta a dobradiça nem as pontes dissulfeto intercadeias.
Superfamília Ig
Anticorpo
Outras proteínas que apresentam domínios com a estrutura dobrada da Ig.
Acredita-se que todos os segmentos gênicos que codificam os domínios Ig destas moléculas evoluíram de um gene ancestral.
Características das regiões variáveis
Anticorpo
Segmentos hipervariáveis
(VH e VL) maioria das diferenças de sequência e da variabilidade entre anticorpos.
3 alças protrusas que conectam fitas adjacentes das lâminas Beta que formam os domínios V das cadeias proteicas pesadas e leves das Ig.
10 resíduos de aminoácidos de comprimento.
Regiões determinantes de complementariedade (CDR)
: superfície complementar à estrutura tridimensional do antígeno ligado.
A ligação do antígeno às moléculas de anticorpo é principalmente uma função das regiões hipervariáveis VH e VL.
Características das regiões constantes
Anticorpo
Isótipos: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM
IgA: IgA1, IgA2
IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4
As regiões C da cadeia pesada de todos os anticorpos de um isótipo apresentam a mesma sequência de aminoácidos.
IgM e IgE: 4 domínios sequenciais
IgA, IgD e IgG: 3 domínios sequenciais
Diferentes funções efetoras
Características das regiões constantes
Anticorpo
As moléculas de anticorpos são flexíveis, permitindo sua ligação a diferentes formas de antígenos;
Flexibilidade -> Região da dobradiça
10 a >60 resíduos de aminoácidos -> assumem conformações mais estendidas e flexíveis, permitindo a movimentação molecular entre os domínios Ch1 e Ch2.
Classes de cadeias leves:
Anticorpos secretados e associados à membrana apresentam diferentes sequências de aminoácidos na porção carboxiterminal da cadeia pesada.
Síntese, Montagem e Expressão das Moléculas de Ig
Cadeias leves e pesadas - RER.
A proteína é translocada ao retículo endoplasmático -> cadeias pesadas são N-glicosiladas.
Chaperoninas - regulam o enovelamento das cadeias pesadas e sua montagem com as cadeias leves.
Associação covalente das cadeias pesadas e leves (pontes dissulfeto) -> RER.
Após a montagem: moléculas de Ig transportadas até as cisternas do complexo de Golgi e depois enviadas à membrana plasmática
Expressão da Ig durante a maturação de Linfócitos B
Anticorpo
Anticorpo
Meia-vida dos Anticorpos
IgE: 2 dias na circulação
IgA: 3 dias
IgM: 4 dias
IgG: 21 a 28 dias
capacidade de ligação a FcRn (receptores neonatais de Fc).
FcRn: superfície de células endoteliais. Se liga à IgG micropinocitada em endossomos ácidos.
Sequestra as moléculas de IgG e as libera quando as vesículas se fundem à superfície celular.
Ligação entre Anticorpos e Antígenos
Anticorpo
Características dos Antígenos Biológicos
Qualquer substância que pode ser especificamente ligada a uma molécula de anticorpo ou TCR.
Anticorpo: reconhecem todos os tipos de moléculas biológicas.
Imunogenicidade: capacidade do antígeno de ativar resposta imunológica.
Moléculas pequenas não são capazes de induzir respostas imunológicas, mas são reconhecidas por Ig de membrana -> HAPTENOS
Somente são capazes de induzir resposta imunológica quando associadas quimicamente com outra molécula -> CARREADOR
Características dos Antígenos Biológicos
Determinante ou epítopo
: porção da macromólecula que se liga ao receptor de antígenos.
Polivalência ou multivalência
: presença de múltiplos determinantes idênticos em um antígeno.
Determinantes não sobrepostos
: os determinantes são bem separados, permitindo que 2 ou mais moléculas de anticorpos se liguem a um mesmo antígeno protéico.
Determinantes sobrepostos
: os determinantes são próximos e podem provocar interferência estérica na ligação de uma segunda Ig.
Efeitos alostéricos
: a ligação de um anticorpo pode levar à alteração conformacional da estrutura do antígeno, influenciando a ligação de um segundo anticorpo, por outros meios.
Características dos Antígenos Biológicos
Determinantes lineares
: epítopos formados por diversos resíduos de aminoácidos adjacentes.
Determinantes conformacionais:
formados por resíduos de aminoácidos que não estão em sequência, mas passam a ser espacialmente justapostos na proteína dobrada
Determinantes neoantigênicos
: epítopos gerados por modificações que alteram a estrutura da proteína (glicosilação, fosforilação, ubiquitinação, acetilação e proteólise).
Base Estrutural e Química da Ligação ao Antígeno
A ligação antígeno-anticorpo é resultado de ligações químicas entre as moléculas de Ag e Ac.
http://pt.slideshare.net/labimuno/antigenos-e-anticorpos-20092
O reconhecimento do Ag pelo Ac envolve a formação de uma ligação não covalente e reversível
http://pt.slideshare.net/labimuno/antigenos-e-anticorpos-20092
Base Estrutural e Química da Ligação ao Antígeno
Afinidade
: força de ligação entre um sítio de combinação de um anticorpo e um epítopo de antígeno.
Ag + Ac Ag - Ac
Kd
(constante de dissociação)
Quanto maior a constante de dissociação, menor a afinidade da ligação.
Kd
: Indica a facilidade de separação do complexo Ag-Ac.
Base Estrutural e Química da Ligação ao Antígeno
Uma Ig pode se ligar a um Ag multivalente por mais de um sítio de ligação.
Avidez
: força geral de ligação, envolve a interação de todos os sítios de ligação a todos os epítopos disponíveis.
Relações entre estrutura e função das moléculas de Anticorpos
Características Relacionadas ao Reconhecimento de Antígeno
Especificidade
: os anticorpos podem distinguir dois determinantes lineares proteicos que diferem em uma única substituição aminoácida.
Diversidade
: capacidade apresentada pelos anticorpos de se ligar de forma específica a um grande número de diferentes antígenos.
Maturação de afinidade
: mutações nas regiões V geram alterações na afinidade. Este processo aumenta a afinidade de ligação média dos anticorpos aos antígenos durante a evolução da resposta imune humoral.
Características Relacionadas às Funções Efetoras
Mecanismos efetores dependentes de Fc
: recobrir microorganismos tornando-os alvo da fagocitose; ativar a via clássica do sistema complemento.
As funções efetoras dos anticorpos são iniciadas apenas por moléculas que já se ligaram a antígenos.
Alterações nos isótipos (mudança de classe) de anticorpos: classe e subtipos mais adequados para eliminar o antígeno.
As regiões C da cadeia pesada dos AC também determinam a distribuição tecidual das moléculas de Ig.
• A ativação das células B é ampliada pelos sinais gerados pelas proteínas do sistema complemento e pelo correceptor CD21.
• Sistema complemento: conjunto de proteínas plasmáticas ativadas pela ligação à moléculas de anticorpo acopladas aos antígenos (via clássica).
• Ativação do complemento: complexos a AG-AC -> clivagem proteolítica C3 -> C3b -> C3d (permanece ligado à superfície microbiana complexo antígeno-anticorpo).
O papel do Receptor de Complemento CR2/CD21 como correceptor das células B
Os linfócitos B expressam um receptor para o C3d: receptor de complemento do tipo 2 (CR2 ou CD21).
O complexo C3d + antígeno ou C3d + complexo antígeno-anticorpo liga-se às células B.
Nesse processo a Ig de membrana reconhece o antígeno e o CR2 reconhece o C3d acoplado.
Complexo correceptor da célula B
O papel do Receptor de Complemento CR2/CD21 como correceptor das células B
• A ligação do C3d ao CR2 aproxima o CD19 das cinases associadas ao BCR, e a extremidade citoplasmática do CD19 tem suas tirosinas rapidamente fosforiladas.
• A fosforilação do CD19 resulta no recrutamento eficiente da Lyn (cinase da família Src), que pode amplificar a sinalização do BCR, pois aumenta a fosforilação das tirosinas dos ITAM da Igα e Igβ.
• O CD19 fosforilado também ativa outras vias de sinalização:
Via dependente da enzima PI3-cinase
: amplia ainda mais a sinalização iniciada pela ligação do antígeno à Ig de membrana.

• O resultado final da ativação dos correceptores é que a resposta da célula B estimulada por um antígeno é acentuadamente ampliada.
• Depois da ligação do antígeno ao BCR, a Syk e outras tirosinocinases ativam várias vias de sinalização subsequentes que são reguladas por proteínas adaptadoras.
a) Via da cinase Ras-MAP:
Ativada nas células B estimuladas por antígenos

b) Fosfolipase C específica para a fosfatidilinotisol (PLC):
É ativada em resposta à sinalização do BCR e isto por sua vez facilita a ativação das vias de sinalização subsequentes

c) Ativação da PKC-β:
Contribui para a ativação das células B estimuladas por antígenos.

• Por fim, essa sequencia de sinalização resulta na ativação de alguns fatores de transcrição que induzem a expressão dos genes cujos produtos são necessários para as respostas normais das células B.
Considerações Finais
Referências
1. ABBAS, A. K., Lichtman, A. H., Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, 7º ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2012.

2. http://pt.slideshare.net/labimuno/antigenos-e-anticorpos-20092
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