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FISIOPATOLOGÍA DE LA PSORIASIS

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FISIOPATOLOGÍA DE LA PSORIASIS
CONTENIDO
INTRODUCCIÓN
FACTORES GENÉTICOS
FACTORES AMBIENTALES
INMUNIDAD INNATA Y ADAPATATIVA
CAMBIOS EN LA BARRERA DE LA PIEL
RESUMIENDO
CONCLUSIÓN
INTRODUCCIÓN
Enfermedad crónica inflamatoria papuloescamosa
FACTORES GENÉTICOS
Gemelos monocigotos 35% a 70%,
Gemelos dicigotos 12% a 20%
Alelos HLA B13, HLA B57 y HLA Cw6
Regiones de sensibilidad (PSORS 1-9)10;
PSORS-1, cromosoma 6 (6p21), 35% bases genéticas de la enfermedad
Genes HLA-Cw6, CCHCR1 y CDSN
FACTORES AMBIENTALES
Trauma físico --> fenómeno Köebner
Estrés
Ingestión de alcohol
Infecciones por Streptococcus --> superantígenos
Infecciones virales,
Medicamentos

FACTORES INMUNITARIOS
¿CÓMO SE ACTIVA EL TH17?
LA INTERLEUQUINA
17
LINFOCITOS TH - 22
UN DÍA COMO HOY....
36 días para finalizar el año
4 días para terminar el internado
10 días para el grado de Natha
2 meses y 4 días para el de Mafe :(
Día internacional de la NO violencia contra la mujer -1999
1562: Nacimiento Lope de Vega, dramaturgo y poeta español
1915: Nacimiento Augusto Pinochet
1956: en México, Fidel Castro, su hermano Raúl, el Che Guevara y 79 expedicionarios más zarpan del puerto de Tuxpan en el yate Granma para iniciar la Revolución cubana.
1960: Fallecen las hermanas Mirabal
Afecta 2 -3 % de la población mundial (0.97%)
>Países nórdicos < ecuatoriales
2 picos
20-30 años
50-60 años
Placas eritematosas induradas escamativas, a veces con compromiso ungueal y articular
Proliferación y queratinización epidérmica exagerada y desordenanda
NO HAY UNA FISIOPATOLOGÍA ELUCIDADA
DEFINICIÓN
"Enfermedad inflamatoria de la piel inmuno-mediada que se presenta en una persona genéticamente predispuesta y expuesta a ciertos agentes o desencadenantes ambientales"
http://www.daavlin.com/es/patients/skin-conditions/psoriasis-treatment/
Mahajan R, Handa S. Pathophysiology of psoriasis. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2013;79:1-9
http://www.webmd.com/skin-problems-and-treatments/psoriasis/understanding-psoriasis-basics
LINFOCITOS T / TCR
CD4/CMH-II
CD8/CMH-I
CITOTÓXICOS
AYUDADORES
TCR1
TCR2
DE MEMORIA
REGULADORES
GAMMA/DELTA
APOPTOSIS
IL-12
IL-4 - GATA 3
IL-1,IL-6 e IL-23
TH1
TH2
TH17
Interferón Gamma
IL-12
IL-4, IL-5,
IL-13 IL- 25
IL-17, IL-22
IL-23, IL-26,
TNF
IL - 2
EXPANSIÓN CLONAL
LINFOCITOS T CD4+ (HELPER) 17
2005
Factores de transcripción
ROR(gamma)T
NFAT
Producen:
IL-17A
IL-17F
IL-21
IL-22
IL-26
TNF-alfa?
IL-12R e IL23R
LT CD4+ Virgen
IL-1,IL-6,IL-23
Factor transformador del crecimiento-beta, Factor de transcripción Stat-3
Macrófagos
Linfocitos B, Mastocitos
y eosinófilos
LT H17
Proliferación y supervivencia:
IL -23
queratinocitos, células de Langerhans, células dendríticas dérmicas y macrófagos
EJE IL12/IL 23
IL-12
Heterodímero
Subunidades
P35 y
P40
CPA
Th1
IL-23
Superfamilia IL-12
Subunidades
P19 y
P40
CPA +queratinocitos
Th17
< P 40 asociado a P19 en lesiones
Sustitución de A por G en la posición 381 del gen del IL-23R
Nestle F, Kaplan D, Barker J. Mechanisms of disease: Psoriasis.N engl J med 361;5 nejm.org july 30, 2009
Mahajan R, Handa S. Pathophysiology of psoriasis. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2013;79:1-9
IL12RB1
IL23R
Tyk2
JAK2
P
P
P
STAT3
P
STAT3
STAT3
P
P
STAT3
STAT3
P
P
PRODUCE
IL - 26
IL - 17A
IL - 17F
Bacterias intracelulares
y virus
IL - 22
IL - 6
IL - 21
TNF - ALFA
IFN -GAMMA
IL - 17 A e IL -17 F
Familia citoquina 17
Producida también por
-CD8+
-Gamma-delta TCR
-NK
Homodímero o heterodímeros
Estimulan:
-Monocitos/macrófagos
-Queratinocitos
-Neutrófilos
Producen
IL - 1 B
IL - 6
GM-CSF
CXCL8
CXCL1
CXCL10
PIEL e IL - 17
Promueve la producción queratinocítica de:
IL-6
IL-8
GM-CSF
ICAM-1
En sinergia con INF-Gamma
Níveles IL-17 Séricos: normales, en piel: Elevados
Junto a IL-22 induce producción de P. antimicrobianos
IL - 22
Familia citoquina 10
Producida por:
-NK
-TCR+
Células inmunes no responden
Células no hematopoyéticas:
-PIEL
-Riñón
-TGI
-TR
-Páncreas
PIEL e IL - 22
Inflamación dérmica
Hiperproliferación de queratinocitos
Hiperplasia epidérmica
Inhibe diferenciación terminal de queratinocitos
Regula expresion de moleculas que incrementan movilidad celular
Producción IL-20




Eleveación sérica y en piel de IL-22
DESCUBRIMIENTO TH - 22
LINFOCITOS T / TCR
CD4/CMH-II
CD8/CMH-I
CITOTÓXICOS
AYUDADORES
TCR1
TCR2
DE MEMORIA
REGULADORES
GAMMA/DELTA
APOPTOSIS
IL-12
IL-4 - GATA 3
IL-1,IL-6 e IL-23
TH1
TH2
TH17
Interferón Gamma
IL-12
IL-4, IL-5,
IL-13 IL- 25
IL-17, IL-22
IL-23, IL-26,
TNF
Macrófagos
Linfocitos B, Mastocitos
y eosinófilos
Bacterias intracelulares
y virus
TH22
IL - 22,
TNF alfa
Receptor:
-IL10R Beta
-IL22R
http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/IL22RA1ID44568ch1p36.html
Permite respuesta epitelial
inmune innata
Identificaron:
-Células T productoras de IL-22 no IL-17, IL-4 o INF gamma

-TCR+ CD4+ con CCR10+

Principales productores de IL - 22
TNF alfa, IL-6
IL - 22
PROTEÍNAS ANTIMICROBIANAS
PROTEÍNAS ASOCIADAS A DIFERENCIACIÓN
PROTEÍNAS REGULADORAS DE MOBILIDAD
B defensina 2
B defensina 3
S100A7
S100A8
S100A9
Profilagrina
Queratina 1
Queratina 10
Calmodulina-like 5
Proteína asociada a diferenciaciónde queratinocitos
Calicreina 7
Late cornified envelop protein 1B.
Metaloproteinasa de matriz 1
Metaloproteinasa de matriz 3


Anexina A9
SINERGIA CON TNF ALFA
CONCLUSIONES
Ya existen terapias dirigidas:
Fezakinumab anti IL-22

Ixekizumab y Secukinumab.anti IL-17A

Brodalumab anti IL17AR
Sería importante dirigir uno contra el receptor: IL22R1
En el momento se describen 2 estadíos de la enfermedad:
1.Estadío proximal
-Células inmunes penetran la piel
2. Estadío distal
-Alteraciones típicas en queratinocitos se dan
2 ESTADÍOS DE LA ENFERMEDAD
PROXIMAL
DISTAL
Infiltrado inmune:
Th1,
Th17
Th22
Macrofagos
Células dendríticas
Neutrófilos-granulocitos
Alteraciones del queratinocito
acantosis
hipogranulosis
paraqueratosis
hyperkeratosis
RESUMIENDO
PROXIMAL
Iniciado por TNF alfa

INF Gamma causa infiltración por Th1 y activación de CPA

IL-17 induce producción de quimioquinas que atraen Neutrofilos y granulocitos -->microabscesos de Munro
DISTAL
IL - 22 e IL - 20 inhiben el proceso de cornificación de queratinocitos

IL - 22 parece no ser responsable de hiperproliferación queratinocitos basales

TNF alfa, IL1B en INF gamma aumentan expresión de receptores para IL - 22

IL -17 e IL -22 efecto aditivo para P. antimicrobianos
Es importante el conocimiento de la fisiopatología para tratamiento:
-Específico

-Disminución efectos adversos

-Mejores resultados sin recaídas
Las interleuquinas en psoriasis importantes son:
IL-23
IL-17A - IL - 17F
IL-22
IL-20
Otras moléculas importantes:
TNF alfa
INF gamma

BIBLIOGRAFÍA
Nestle, F.O., D.H. Kaplan, and J. Barker. 2009. Psoriasis. New England Journal of Medicine 361: 496–509.
Fujita H. [Role of IL-22 in the pathogenesis of skin diseases]. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2012;35(3):168-75.
Kupetsky EA, Mathers AR, Ferris LK. Anti-cytokine therapy in the treatment of psoriasis. Cytokine. 2013 Mar;61(3):704-12
Wolk K, Witte E, Witte K, Warszawska K, Sabat R. Biology of interleukin-22. Semin Immunopathol. 2010 Mar;32(1):17-31
Wolk K, Haugen HS, Xu W, Witte E, Waggie K, Anderson M, Vom Baur E, Witte K, Warszawska K, Philipp S, Johnson-Leger C, Volk HD, Sterry W, Sabat R. IL-22 and IL-20 are key mediators of the epidermal alterations in psoriasis while IL-17 and IFN-gamma are not. J Mol Med (Berl). 2009 May;87(5):523-36
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Di Cesare A, Di Meglio P, Nestle FO. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis. J Invest Dermatol. 2009 Jun;129(6):1339-50
Blauvelt A. T-helper 17 cells in psoriatic plaques and additional genetic links between IL-23 and psoriasis. J Invest Dermatol. 2008 May;128(5):1064-7
Sabat R, Wolk K. Research in practice: IL-22 and IL-20: significance for epithelial homeostasis and psoriasis pathogenesis. J Dtsch Dermatol Ges. 2011 Jul;9(7):518-23
Hao JQ. Targeting Interleukin-22 in Psoriasis. Inflammation. 2013 Aug 25
Mesquita Jr D, Cruvinel WM, Câmara NO, Kállas EG, Andrade LE. Autoimmune diseases in the TH17 era. Braz J Med Biol Res. 2009 Jun;42(6):476-86
Harper EG, Guo C, Rizzo H, Lillis JV, Kurtz SE, Skorcheva I, Purdy D, Fitch E, Iordanov M, Blauvelt A. Th17 cytokines stimulate CCL20 expression in keratinocytes in vitro and in vivo: implications for psoriasis pathogenesis. J Invest Dermatol. 2009 Sep;129(9):2175-83
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Eyerich S, Eyerich K, Pennino D, Carbone T, Nasorri F, Pallotta S, Cianfarani F, Odorisio T, Traidl-Hoffmann C, Behrendt H, Durham SR, Schmidt-Weber CB, Cavani A. Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and remodeling. J Clin Invest. 2009 Dec;119(12):3573-85
Fujita H. The role of IL-22 and Th22 cells in human skin diseases. J Dermatol Sci. 2013 Oct;72(1):3-8
GRACIAS...
TNF - ALFA
Se produce en las células Th17


Aumenta la adhesión y la migración de las células inflamatorias.


Proliferación de los queratinocitos
Aumento de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento epidérmico


Producción de citocinas proinflamatorias (IL-1 e IFN-g)

1970  SI
Células dendríticas
Clones de linfocitos T
Citocinas proinflamatorias
Eficacia de los inmunomoduladores

1. Fase de sensibilización
Desencadena la respuesta inmunitaria
CD  ganglio linfático  Ag  LT efectores y de memoria.
2. Fase silenciosa
3. Fase efectora
Reclutamiento y la activación las células T de
memoria, CD y neutrófilos.

"REACCIÓN DE INMUNIZACIÓN"
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