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Mecanismos de defensa frente a los antimicrobianos

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Bioquímica Odonto

on 29 October 2012

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El PROBLEMA DE LA RESISTENCIA INTRODUCCIÓN Vías de resistencia bacteriana a los antibióticos La resistencia a los antimicrobianos:

- Es un riesgo añadido para pacientes -Su uso como aditivos alimentarios produce microorganismos resistentes a ellos. -Producción de enzimas que destruyen antibióticos

-Activación de sistemas de bombeo

-Cambiar la estructura del elemento que debe unirse al
antibiótico Estas vías se desarrollan debido a: -Mutaciones genéticas

-Adquisición de material genético proveniente de
otras bacterias Todo ello produce una disminución o anulación total del efecto que producen los antimicrobianos. 1940: M.tuberculosis y su tratamiento con
estreptomicina y ácido p-aminosalicílico . 1950: Staphylococcus aureus y su tratamiento con penicilina. 1960: Resistencia de los meningococos a las sulfamidas. Resistencia de gramnegativos a la canamicina. Se registran neumococos resistentes a la penicilina. 1970: Resistencia de Haemophilus influenzae a la penicilia. Algunos grammnegativos se hacen resistentes a la gentamicina, 1990: Se detecta enterococos con resistencia de alto grado a los aminoglucósidos y la vancomicina. 1980: S.aureus resistentes a la meticilina. CASOS DE RESISTENCIA ANTIBACTERIANA
DURANTE CINCO DÉCADAS Trasnposones: Se insertan dentro
del cromosoma bacteriano, saltando
a otras localizaciones, incluyendo
plásmidos o DNA del bacteriófago. BASES MICROBIANAS DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS Heterogeneidad respecto a la sensibilidad a un determinado antibiótico Adquisición de un carácter de resistencia mediante mutación genética o por transferencia de material genético de un organismo resistente al antibiótico Mecanismos de resistencia frente a los antimicrobianos Resistencia natural o intrínseca Clases
de resistencia
a los antimicrobianos Resistencia
extracormosómica Resistencia por modificación de los receptores para el antimicrobiano Existen varios ejemplos de este mecanismo que comparten distintas especies bacterianas RESISTENCIA A LOS
BETALACTÁMICOS Desde 1977 aparecieron las primeras cepas S.pneumoniae resistentes a la penicilina, se observó que esta resistencia no era propiciada por la producción de betalactamasas, sino que la alteración de una o más de las proteínas fijadoras de penicilina era el mecanismo de esa resistencia al disminuir la afinidad por la penicilina y otros antibióticos betalactámicos afines. La actividad betalactámica se da por combinación: -Disminución de la entrada de antibiótico -Actividad betalactamasa -Reducción de la afinidad por las PBP Los genes que confieren esta resistencia son genes híbridos resultantes de la mezcla entre genes nativos de neucomococos y otros provinientes de especies próximas como Streptococcus viridans que han sido captados por neumococos e incorporados a su cromosoma.

Otros betalactámicos como las cefalosporinas de espectro ampliado y los carbapenémicos pueden ser activos. Los antibióticos betalactámicos inducen la síntesis de una nueva proteína fijadora de penicilina, la PBP2a que no presenta capacidad para combinarse con ningún betalactámico.
-Los estafilococos resistentes a la meticilina lo son también a todos los betalactámicos.
-Los enterococos son resistentes a todas las cefalosporinas por la imposibilidad para combinarse con las proteínas de esta bacteria.

UN EJEMPLO DE GRAMNEGATIVOS CON RESISTENCIA A LOS BETALACTÁMICOS POR DISMINUCIÓN DE LA AFINIDAD POR LAS PROTEÍNAS FIJADORAS DE PENICILINA ES:
N.GONORRHOEAE RESISTENCIA A LOS GLUCOPÉPTIDOS Algunos elementos transposables codifican enzimas que intervienen en la síntesis de un precursor de la pared celular modificado, que cambia la estructura de la cadena normal por otra alterada que no permite la unión de la vancomicina.

Además existen diversos fenotipos según el grado de resistencia a vancomicina y teicoplanina participando cuatro genes diferentes:
vanA
vanB
vanC
vanD RESISTENCIA A LOS MACRÓLIDOS Y LINCOSAMIDAS Desde hace tiempo se vienen describiendo ciertas resistencias a los macrólidos y las lincosamidas en estafilococos y estreptococos, debidas fundamentalmente a la metilación de dos nucleótidos adenina en la fracción 23S del RNA microbiano 50S. Esta resistencia es de naturaleza plasmíca mediana por transposones, codificada por genes erm, y es el resultado de la introducción de una enzima, la metilasa que generalmente se encuentra reprimida provocando una peor combinación del antimicrobiano con el RNA metilado Los plásmidos que median la resistencia a ls macrólidos y la lincomicina en estreptococos y estafilococos tienen una estructura muy similar, lo que indica que estos plásmidos han podido transmitirse entre dichas especies. La resistencia inducible se presenta, además de en los estafilococos y estreptococos, en Listeria, Corynebacterium y Clostridium, y entre los gramnegativos en Legionella, Bacteroides y Campylobacter. En Mycobacterium avium intracellulare la mutación en la fracción ribosomal 23S provoca la aparición de resistencias. RESISTENCIA A LA RIFAMPICINA Está causada por una alteración de un aminoácido en la enzima RNA polimerasa dependiente del DNA, con la reducción pertinente en la unión de rifampicina. Este tipo de resistencia es de las denominadas de bajo grado, con lo que en cualquier población bacteriana la resistencia se selecciona naturalmente en un tratamiento. Además aparece de forma NATURAL con más frecuencia entre las enterobacterias que rápidamente pueden hacerse resistentes a este antimicrobiano. RESISTENCIA A TRIMETOPRIMA-SULFAMETOXAZOL En el caso de las sulfamidas la resistencia es consecuencia de la síntesis por parte de la bacteria de una nueva enzima, la dihidropteroico sintetasa, con una mala afinidad para el antimicrobiano que preferentemente se combina con el ácido paraaminobenzoico, resultante de una mutación o de la adquisición de un plásmido que provoca la síntesis de esta nueva enzima. En el caso de la trimetoprima la resistencia está producida por la síntesis de una enzima codificadora, la dihidrofolato reductasa. RESISTENCIA A LAS QUINOLONAS La resistencia a este grupo de antimicrobianos puede estar causada por tres mecanismos: Mutaciones en las subunidades de DNA topoisomerasa Disminución de la permeabilidad de la membrana en las bacterias gramnegativas. Mecanismos de transporte activo Los grados más altos de resistencia a las nuevas fluoroquinolonas se relacionan más frecuentemente con mutaciones cromosómicas que aparecen como consecuencia de sustituciones de aminoácidos en regiones de DNA altamente conservadas, especialmente en el caso de la subunidad A de la DNA girasa que es el más importante en enterobacterias, Pseudomonas y Campylobacter. En el caso de las bacterias grampositivas las mutaciones que conllevan resistencia a este grupo aparecen en la topoisomerasa IV, especialmente en la subunidad C, provocando resistencias de alto grado en Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus y contribuyendo con otras mutaciones a la resistencia en otras bacterias como E.coli, N.gonorrhoeae y Haemophilus influenzae También pueden aparecer mecanismos múltiples de resistencia de alto grado a varias fluoroquinolinas.La aparición de resistencias puede ocurrir de forma secuencial, combinando varios mecanismos de resistencias.
EJEMPLO: disminución de la permeabilidad o mecanismos de bombeo provocan una exposición a concentraciones muy bajas del antibiótico que facilitarán una posterior mutación. RESISTENCIA POR DISMINUCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN INTRABACTERIANA DEL ANTIBIÓTICO DISMINUCIÓN DE LA PERMEABILIDAD DE LA
MEMBRANA BOMBAS DE EFLUJO -Impermeabilidad al antimicrobiano -Sistemas de bombeo activo -Inactivación del antibiótico Bacterias con resistencia inherente
o natural Se desarrolla resistencia por: -Posesión de gen resistente al antibiótico

-Disponer de membrana externa que haga de barrera -Falta de sistema de transporte del antimicrobiano -Carencia de la molécula que permita combinar el antibiótico Resistencia mutacional -Modificación del punto de combinación con el receptor -Permeabilidad o captación reducidas -Modificación de alguna vía metabólica -Depresión de sistemas de flujo activo -Diseminada por plásmidos o transposones -Inactivación del antibiótico -Sistemas de bombeo -Modificación del punto de unión con el objetivo Plásmidos: Minicromosomas auntónomos en su capacidad replicativa bajo el control de un iniciador reconocido por la célula que alberga al plásmido Bacterias con resistencia adquirida Las bacterias previamentes sensibles a un antimicrobiano son capaces de convertirse en resistentes. Procesos de cambio en el conjunto genético:

-Mutación y selección -Intercambio de genes entre capas y especies .
•Cambios en la capacidad de transporte activo a través de la membrana celular.
•Alteraciones estructurales en uno o más componentes de la envoltura de la célula que influyen en la permeabilidad de manera inespecífica Bacterias gram + BACTERIAS GRAM - porinas Bombas de flujo que expulsan antibiótico desde el medio intracelular al extracelular.

Proteínas de membrana especializadas( en condiciones normales tienen función de destoxificación y eliminación de sustancias metabólicas

En contra del gardiente de concentración.

Depende de energía (diferencias de potencial de membrana o ATP)

Modelo de bomba de expulsión más conocido mex A mex B OprM descubierto en P.aeruginosa confiere resistencia a las tetraciclinas

Plasmídios y cromosomas bacterianos Son mecanismos de resistencia poco específicos pero altamente eficaces en el contexto de la resistencia resistencia a la tetracicilina - Función :inhiben, en forma reversible, la síntesis de proteínas
-Grampositivos y gramnegativos
-MECANISMO DE BOMBEO
-De origen plasmídico ( Proteus y Clostridium es cromosómico y constitutiva).
-Pueden encontrarse en enterobacterias ,estafilococos, estreptococos,enterococos
El uso de la tetraciclina en alimentación
-24 genes que codifican para bombas de eflujo resistencia a la fosfomicina -Función :Antibiótico que inhibe la síntesis de la pared bacteriana.
-Penetra en la bacteria por un sistema de TRANSPORTE ACTIVO.
-Mecanismo de resistencia por modificación del transporte activo.
-La resistencia es cromosómica (Serratia -- plásmidos y transposones )
-bacilos gramnegativos y grampositivos
- RESISTENCIA A LOS AMINOGLUCÓSIDOS RESISTENCIA A LAS FLUOROQUINOLONAS Mecanismos de resistencia: Los mecanismos básicos por los que un antimicrobiano actúa sobre una bacteria son los siguientes:
-Alterando el receptor para el antimicrobiano, la molécula sobre la cual se ejerce el efecto antibiótico.
-Disminuyendo la cantidad de antibiótico que debe combinarse con el receptor:modificando la entrada de la molécula alternado la permeabilidad o aumentando la eliminación de antimicrobiano mediante un sistema de bombeo.
-Destruyendo o inactivando al antibiótico
-Desarrollando vías metabólicas alternativas, resistentes al antibiótico. RIFAMPICINA DISTINTOS MECANISMOS:
1.Alteraciones en los sitios de unión
2.Enzimas modificadoras .Enterococcus
3.Alteraciones en la permeabilidad.
Transporte acoplado al gradiente protónico
( cadena respiratoria aerobia) Función : Inhibición de la replicación de ADN
Mecanismos de resistencia :
1.Disminución de la permeabilidad
E.Coli ,Serratia marcescens,P.areuginosa
2.Mecanismo de bombeo multifármaco
S.aureus ( gen nor A ) P.aeuroginosa
3.Mutación en el DNA girasa. RESISTENCIA A LOS MACRÓLIDOS 1,Resistencia intrínseca.ENTEROBACTERIAS
2 Bomba de eflujo.
Straphylococcus epidermis
S.pneumoniae
3.Modificación enzimática
4.Modificación del ARN ribosomal.
Transposones que codifican una metilasa que modifica el ARN ribosomal P.aeuroginosa--mutación porina OprD
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