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CANCER DE CUELLO UTERINO Y VIRUS DE PAPILOMA HUMANO

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Angela Romero

on 31 October 2012

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Transcript of CANCER DE CUELLO UTERINO Y VIRUS DE PAPILOMA HUMANO

Angela Lorena Romero Cáncer cérvicouterino y el virus del papiloma humano: La historia que no termina, Alejandro López Marcela Lizano.
Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer. UNAM- Instituto Nacional de Cancerología. México D.F. CANCER DE CUELLO UTERINO Y VIRUS DE PAPILOMA HUMANO El 99.8% de los casos de CaCu se deben a tipos específicos deVPH transmitido por vía sexual. Relación entre cáncer de cuello uterino (CaCu) y Virus del papiloma humano (VPH) Las verrugas genitales y el CaCu se relacionaban como manifestaciones de enfermedades venéreas comunes, tales como sífilis y gonorrea.
La infección por VPH puede ser causa de otros carcinomas ano genitales incluyendo de pene, vagina, vulva y ano. Esta teoría fue rebatida por una publicación en 1917. El primer virus del papiloma fue aislado de conejos por Richard Shope en 1933.
El Dr. Harald zur Hausen demostró que las verrugas genitales y los tejidos de cáncer de cérvix, contienen genomas del VPH FACTORES DE RIESGO PARA LA INFECCIÓN Promiscuidad Actividad sexual a temprana edad Tener historial de otras enfermedades transmitidas sexualmente. Verrugas genitales test de papanicolaou con resultados anormales
Pareja sexual con cáncer de cérvix o de pene Edad Persistencia viral inmortalización de los queratinocitos Uso prolongado de anticonceptivos orales Coinfección con otros virus Carga viral El VPH 16 puede alcanzar una carga viral más alta que otros tipos virales Predisposición genética Representa el 27% del efecto para el desarrollo del tumor La prevalencia de infección por VPH alrededor del mundo en mujeres es de 44% más alta entre mujeres jóvenes. PREVALENCIAY PERSISTENCIA La incidencia de infección con tipos virales oncogénicos parece ser más alta que aquella con tipos virales no oncogénicos. Se ha encontrado que la infección con múltiples tipos virales de VPH está asociada con persistencia. La mayoría de las lesiones leves o moderadas revierten espontáneamente en individuos inmunocompetentes Se sabe que más del 70% de las adolescentes sexualmente activas y mujeres jóvenes adquieren una infección por VPH. Solo del 20 a 40% de estas LSIL progresarán a lesiones intraepiteliales de alto grado HSIL. De las mujeres que en alguna ocasión adquierán VPH, solo el 10% de ellas desarrollarán una HSIL La infección múltiple está asociada con un mayor riesgo de progresión de la enfermedad Sin embargo, la mayoría son transitorias y solo cerca del 25% desarrollan una lesión intraepitelial de bajo grado(LSIL). VERRUGAS NIC 1 DESARROLLO DE LESIONES Y CANCER verrugas planas (superficiales) verrugas plantares ( profundas) Las verrugas genitales, se transmiten por contacto sexual, el 90% de estas son causadas por los tipos virales 6 y 11 neoplasia intraepitelial cervical, grado 1 Presenta mayor actividad mitótica y en el tercio inferior del epitelio. la unión entre La zona de transformación es: Endocervix Ectocervix NIC 2 Y NIC 3 Son HSIL Presenta mayor actividad mitótica y contenido de células inmaduras en los tercios central y superior la lesión. El CaCu de células escamosas es el más común. replicación continua de células y acumulación de anormalidades genéticas HSIL es positivo a los tipos virales oncogénicos que evitan la maduración y diferenciación Los métodos principales de diagnóstico han sido:

la histopatología
papanicolaou.
Recientemente se han introducido los métodos moleculares para detectar VPH en muestras clínicas. El sistema actual de reporte para clasificar la citología cervical es el de Bethesda. Las pacientes con resultados de papanicolaou anormales que no tienen una lesión cervical seria son evaluadas por:
colposcopia
toma de biopsia o cono. DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO I No evidencia de malignidad, no células atípicas.
II Células atípicas sin evidencia de malignidad.
III Células atípicas sospechosas para malignidad.
IV Bastante evidencia de neoplasia maligna.
V Evidencia concluyente de neoplasia maligna. Clasificación de Papanicolaou Anomalía de células epiteliales:
Célula escamosa:
Células escamosas atípicas de significado incierto. (ASCUS.)
Células escamosas atípicas no se puede descartar lesión intraepitelial de alto grado. (ASC -H.)
Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (L-LIE.)
Lesión escamosa intraepitelial de alto grado (H-LIE.)
Carcinoma invasivo de células escamosas.
Glandular:
Células glandulares atípicas:
Endocervicales, no especificadas.
Endometriales, no especificadas.
Glandulares, no especificadas
Células glandulares atípicas, probablemente neoplásicas (endocervicales o glandulares en general)
Adenocarcinoma in situ
Adenocarcinoma: Endocervical, endometrial, extrauterino, no especificado.
Otras neoplasias malignas. Negativo para lesión intraepitelial o malignidad.
Microorganismos
Tricomonas vaginales.
Organismos consistentes con Candida sp.
Desviación en la flora sugestivo de vaginosis bacteriana.
Bacterias consistentes morfológicamente con Actinomices sp.
Cambios celulares consistentes con Herpes.
Otros cambios no neoplásicos
Cambios celulares reactivos.
Inflamación y reparación.
Cambios de radiación.
Cambios asociados a dispositivo intrauterino.
Presencia de epitelio glandular en mujeres histerectomizadas.
Atrofia.
Presencia de células endometriales fuera de ciclo en mujeres mayores de 40 años. CATEGORIZACIÓN BETHESDA: LESIÓN ESCAMOSA INTRAEPITELIAL DE BAJO GRADO (LIE): Cambios celulares por Infección de VPH y los asociados con displasia leve: NIC I. LESIONES INTRAEPITELIALES ESCAMOSAS. LESIÓN ESCAMOSA INTRAEPITELIAL DE ALTO GRADO (LIE): Cambios celulares que sugieran displasia moderada o grave y carcinoma in situ CUADRO CLINICO Zhou y colaboradores (1991) desarrollaron las partículas tipo virus (VLP) expresando los genes L1 y L2 de VPH 16 en células Eucariontas.

Otros científicos detallaron la técnica y demostraron que solo L1 era Suficiente para el ensamble de las VLP’s VACUNAS PREVENCIÓN BIOLOGÍA MOLECULAR DEL VIRUS
DEL PAPILOMA HUMANO Familia: Papillomaviridae

Infectan el epitelio escamoso de más de 20 especies diferentes de mamíferos, así como aves y reptiles.
Tiene una cápside de 72 capsómeros (60 hexámeros y 12 pentámeros), con un diámetro aprox de 55 nm
Permanece infeccioso en un ambiente húmedo por meses. VPH Los capsómeros están hechos de dos proteínas estructurales: L1 en mayor proporción y L2. El genoma del VPH consiste de una molécula de DNA circular de doble cadena, aproximadamente de 8 Kb (8000 pares de bases).

SE DIVIDE EN 3 REGIONES:
CONTROL:
PROTEINAS TEMPRANAS: E1-E8
PROTEINAS TARDIAS: L1-L2 GENOMA De aprox. 450 pb
Tiene un potencial oncogenico debil.
Coopera con E7 para la capacidad transformante e inmortalizante
se expresa muy tempranamente durante una infección por VPH.
bloquea la apoptósis mediante la degradación de p53, la alteración de la transcripción de genes celulares a través de la interacción con p300 y CBP (Controla la transcripcion).
Incrementa la vida celular por la sobre activación de la telomerasa. PROTEINA E6 La vida de la p-53 se reduce de 3 horas a 20 minutos.
la cantidad presente en una celula normal se reduce a la mitad en las celulas infectadas.
La E-6 de VPH de bajo riesgo no se unen a p-53 o si lo hacen no lo degradan.
retiene a P53 en el citoplasma bloqueando su translocación al núcleo. EFECTOS E6 interactúa con Bak, una proteína proapoptótica que se expresa en altos niveles en las capas superiores del epitelio. De aprox. 300 pb
Actua mediante la union de proteinas supresoras de tumores (pRB) E-7 pRB controla la replicacion celular Estimula la fase S del ciclo celular. De aprox. 230 pb.
Es una proteína de membrana hidrofóbica
La función principal es sobre regular la actividad de los receptores de factores de crecimiento.
Estimula a las células en la fase G1 E-5 E5 de VPH–16 inhibe la acidificación de los endosomas, lo que resulta en la retención del receptor, en la prolongación de su señal activa. De casi 2 Kb de secuencia.
Participa en la replicación de ADN viral. E-1 Dominio amino terminal:
regula la actividad de la región carboxilo terminal.
Región espaciadora de longitud variable Región carboxilo terminal:
Relacionado con las ATPasas y helicasas. De aprox. 1100 pb. E-2 Extremo amino terminal:
Regula la transcripción y la replicación del ADN viral.
Bisagra o dominio central:
Regula la función de E2 durante la transcripción del ARNm y la replicación viral.
Da estabilidad al complejo E2 - ADN. Extremo carboxilo terminal:
Es de dimerización y de unión al ADN, de casi 100 aminoácidos. Función anti proliferativa:

Puede reprimir el crecimiento e inducir apoptósis, en parte mediante la represión de la transcripción de E6 y E7, así como por el consecuente aumento de P53. La expresión precede la síntesis de las proteínas estructurales del virus y el ensamblaje de las partículas virales.

E4 se localiza en los filamentos intermedios de queratina del citoplasma. E4 De aprox. 260 pb. Puede inhibir el ciclo celular en la fase G2 Causa el colapso de las queratinas y esto se ha relacionado con la liberación de los viriones. Reprime la replicación viral, así como la transcripción.
Es importante para el mantenimiento del estado latente observado en las células basales del epitelio infectado. E2^E8 Se producen en celulas que expresan E4.
La capside tiene 360 copias de L1 y 12 de L2. L1 y L2 Región larga de control (LCR) El promotor temprano, responsable de la transcripción de los oncogenes virales, es activo en:
células de tejido de cáncer cervical
queratinocitos de la piel
No es activo en:
Las células epiteliales del hígado (HepG2)
Las células epiteliales del seno (MCF7). Los VP infectan solo a los tejidos epiteliales de la piel y mucosas. CICLO VIRAL EPITELIO ESTRATIFICADO Las partículas infecciosas entran a las células basales o germinales a través de una abertura en el epitelio estratificado. INFECCIÓN Y DESENSAMBLE DEL VIRIÓN Tal abertura puede ocurrir en condiciones donde la piel tenga alguna lesión o microtrauma. La entrada depende de la presencia de los proteglicanos de sulfato de heparina presentes en la membrana plasmática. Podrían ser el lugar de unión inicial previo a la unión con el receptor. El desensamble del virión puede ser a través del rompimiento de enlaces disulfuro internos de la cápside. La internalización del virus ocurre por endocitosis. Se expresan las proteínas E1 y E2 que facilitan la segregación correcta de los genomas durante la división celular. MANTENIMIENTO DEL GENOMA En VPH 31 en líneas celulares epiteliales, si hay una falla para expresar E1, se pierde el estado episomal y el genoma viral se integra al de la célula La expresión de E6 y E7 evita que la célula basal interrumpa el ciclo celular una vez que esta migra al estrato suprabasal del epitelio.

Estas proteínas retardan la diferenciación celular y promueven la proliferación mediante interacciones con proteínas celulares responsables del control del ciclo celular. FASE PROLIFERATIVA Conduce al incremento del número de células basales que contienen el genoma viral. En las capas superiores del epitelio, aumenta la actividad transcripcional del promotor dependiente de la diferenciación. AMPLIFICACIÓN DEL GENOMA
Y SÍNTESIS DE LOS VIRIONES Para la replicación viral se necesita que E2 se una a la LCR y que promueva la unión de E1 en el sitio de origen de la replicación viral. El ensamble de las partículas virales ocurre en el estrato granuloso del epitelio y las células infectadas se descaman de la capa superior de este. El virus es estable extracelularmente ya que es resistente a la desecación y puede ser transmitido directamente a otros individuos ¡GRACIAS!
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