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Mecanismo de resistência à antimicrobianos

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sthefani albernaz

on 11 November 2013

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Mecanismo de resistência à antimicrobianos

Referências
ADELBERG, E.; et.al. Microbiologia medica. 20. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998.
MURRAY, P. R.;et.al. Microbiología Médica. 5. ed. Madrid: Elsiver España, 2006.
JACOBY, T. S., Associação entre consumo de antimicrobianos e multirresistência bacteriana em centro de terapia intensiva em hospital universitário brasileiro, Tese (Mestrado) – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, 97p., Porto Alegre, 2008.
PINA, E. S., Antibióticos e Quimioterápicos na Clínica Veterinária de Pequenos Animais. Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2000.
POETA, et.al, Enterococcus spp. resistentes à vancomicina isolados de fezes de frangos, pombos, gamos e ratos, Arq. Bras. Med. Vet. Zootec. vol.57 no.3, Belo Horizonte, 2005.
VERMELHO, A. B.;et.al. Livro de Bacteriologia Geral, editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2008.

Fungos
Vírus
Antimicrobianos
Substâncias que provocam morte ou inibição do crescimento de microorganismos, causando pouco ou nenhum prejuizo ao hospedeiro.
Protozoários
Bactérias, vírus, fungos e protozoários:
introdução
morfologia e fisiologia
principais fármacos e resistência
conclusões
Flucitosina
A resistência pode ocorrer pela perda da enzima permease, que transporta a citosina ou na redução da atividade da UPRTase.
Polienos
De forma geral, quando há cepas resistentes a polienos, essas cepas possuem menor quantidade de egosterol.
Azóis
A resistência pode ocorrer pela mutação do gene ERG11 que codifica uma enzima alvo dos azóis ou por modificações genéticas.
Fármacos que agem na ligação entre o vírus e a membrana da célula hospedeira
Resistência a antivirais
O uso indiscriminado de antivirais pode levar a resistência.
Fármacos que agem inibindo a síntese do ácido nucléico
Antimicrobianos:
Antibacterianos
Antivirais
Antifungicos
Antiprotozoários
Resistência
Capacidade do microorganismo de sobreviver e se multiplicar mesmo em contato com concentrações de fármaco acima da dose terapêutica.
Antiparasitários
Antibióticos anti-protozoários
Protozoários
Based on Jim Harvey's speech structures
Grupo:
Patrícia Jabali Bueno
Paula F. Varella
Pedro H. Turra
Saliha Samidi
Sthefani Soares Albernaz
Stéfany Zampieri
sumário:
Transmissão
genética
Seleção
natural
Uso
irracional
- erro de diagnóstico
-medicamentos falsos
-auto-medicação
-resistência hospitalar
-tratamento incompleto
-subdosagem
- profilaxia exacerbada
-falta de exames
Bactérias
Morfologia:
-cocos
-bacilos
-vibriões
-espirilos
Estrutura:
São procariontes (DNA não é envolto por núcleo).
Possuem um filamento de DNA circular.
Podem apresentar plasmídeos (moléculas menores de DNA com genes de informações diversas como a resistência).
Apresentam parede celular rígida para proteção.
Algumas bactérias ainda apresentam uma cápsula externa.
Resistência intrínseca:
Gene de resistência oriundo da própria bactéria (ex: gram-negativas e vancomicina).
Resistência extrínseca:
Bactérias que antes eram sensíveis, passam a ser resistentes por meio de mutações, variabilidade genética, seleção, etc (ex: Bacillus resistentes à estreptomicina).


Resistência decorrente de alterações no sítio-alvo da droga.
Resistência decorrente da síntese de altos níveis da enzima cuja ação é bloqueada pela droga.
Resistência decorrente redução da permeabilidade celular em relação à droga.
Resistência decorrente de um mecanismo de Efluxo da droga
Resistência devido à presença de uma segunda enzima que realiza a função metabólica pré-inibida.
Resistência devido à produção de uma Enzima que modifica as drogas (modificadora de drogas):
Eliminação de genes de resistência
Transferência/Acúmulo de genes de resistência
Geralmente decorrente de mutações espontâneas no cromossomo da bactéria, pequenas alterações na proteína em que a droga se liga, podem impedir a atuação do fármaco.
Beta lactâmicos
Macrolídeos,
cloranfenicol, aminoglicosídeos
Tetraciclina
Rifamicinas
Novobiocina
Quinolonas
Sulfas e trimetropim
Vancomicina
Beta-lactâmicos
Ciclocerina
Sulfas
Isoniasida
Quinolonas
Ampicilina
Mutação que leva a um aumento na enzima que seria inibida, resultando em algumas enzimas bloqueadas e algumas livres.
Redução do número de porinas, atrapalhando a entrada do fármaco.
Geralmente ocorre em conjunto com outros mecanismos.
O gene responsável pode se localizar tanto no DNA quanto no plasmídeo.
Penicilinas
Cefalosporinas
Fluorquinolonas
Clorofenicol
Tetraciclina
Remoção da droga antes da interação da mesma com o receptor.
Sulfas
Trimetropim
Meticilina
Cloranfenicol
Aminoglicosídeos
Eritromicina
Beta-lactâmicos
Morfologia:
São eucariotos; em maioria aeróbios; podem ser unicelulares, multicelulares ou dimórficos; reproduzem-se de forma sexuada ou assexuada; possuem como principal forma de reserva o glicogênio.
Saccharomyces: fungos unicelulares.
Sporothrix schenckii: fungo dimórfico
Fungo multicelular: constituído por hifas
Reprodução:
Assexuada: Brotamento; fragmentação da hifa; esporos assexuais.
Sexuada: Conjugação planogamética; conjugação gametangial; contato gametangial; espermatização; somatogamia.
Utilização do antifungiograma
Permite isolar espécies
Auxilia o conhecimento sobre o padrão de resistência atual aos antifúngicos
Diminui resistência bacteriana por prescrição empirica
São elementos genéticos não celulares que utilizam células vivas para sua reprodução.
Morfologia:
Menores agentes infecciosos conhecidos.
Constituídos por apenas um tipo de ácido nucléico (DNA ou RNA).
Material genético envolvido por capsídeo.
Podem possuir envoltório lipídico (vírus envelopado).
Parasitas intracelulares obrigatórios:
Os vírus alteram a função da célula hospedeira para que ela produza partículas virais.
Problema = desenvolver fármacos que inibam a replicação viral sem afetar as funções da célula do hospedeiro.
Replicação:
Vírus com DNA como genoma (ciclo lítico ou lisogênico)
Vírus com RNA como genoma
Retrovírus
Amantadina e Rimantadina:
Atuam na proteína M2 do capsídeo, inibindo estágios iniciais da replicação.
A resistência parece estar associada a alteração em um nucleotídeo na região transmembrana da proteína M2.
Amantadina e Rimantadina compartilham sensibilidade e resistência cruzadas.
Vidarabina
Aciclovir
Zidovudina
Ribavirina
Combate a resistência:
Desenvolvimento de novas drogas
Melhoria em técnicas de administração
Melhoria no diagnóstico
Combinação de agentes antivirais
Terapias gênicas
Morfologia:
São seres eucariontes, unicelulares, heterótrofos.
Morfologia variada (alongados esféricos ou ovais)
Podem ou não possuir aparelho locomotor.
Reprodução:
Assexuada:
cissiparidade
brotamento
esquizogonia
Sexuada:
conjugação
fecundação
Cloroquina
Melarsoprol
Multiplicação rápida
Medicamentos tóxicos
Alto custo
Medidas profiláticas são mais eficazes
Antibióticos anti-protozoários contribuem para seleção de bactérias resistentes
Metronidazol
Sulfonamidas
Tetraciclina
Eritromicina
Clindamicina
Atuam inibindo uma etapa da síntese da PC bacteriana => Lise celular
Sub-classes: Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenêmicos e Clavulanatos
Inibem a síntese proteica ligando-se a porções do ribossomo
A mutação ocorre nos genes que codificam a estrutura primária das proteínas
A mutação afeta genes que codificam proteínas ribossômicas
Inibe uma subunidade do ribossomo bacteriano e por consequência inibe a síntese proteica
A resistência é devido a alteração na conformação dos ribossomos
Atua ligando-se a RNA polimerase DNA-dependente suprimindo a síntese de RNA.
A mutação ocorre na subunidade da pRNA em que o fármaco se liga.
Liga-se a DNA-girase inibindo a síntese de DNA.
A mutação ocorre na subunidade B da DNA girase bacteriana.
Ligam-se a DNA-girase e topoisomerase IV inibindo a síntese de DNA.
Resistência devido a mutação na subunidade A da DNA-girase e topoisomerase IV.
Sub-classes: Ciprofloxacina, Norfloxacina, Levofloxacina, entre outras.
Inibem a formação do ácido fólico ligando-se a enzima que o sintetiza.
Agem em sinergismo
Resistência devido a mutação na enzima que sintetiza o ácido fólico.
Liga-se ao sítio de ligação dos peptídeoglicanos inibindo a síntese da PC.
A resistência ocorre por modificação no resíduo de D-ala-D-ala (sítio de ligação da vancomicina).
Acopla-se a uma enzima de membrana inibindo uma etapa da síntese da PC .
Sub-classes: Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenêmicos e Clavulanatos
Essa resistência se dá quando há aumento da enzima de membrana.
Atua por competição com enzimas que sintetizam peptídeoglicano da PC.
A resistência é decorrente de aumento nessas enzimas (D-alanina ligase e racemase)
Inibe a síntese do ácido fólico ao se ligar a enzima que o sintetiza (DHPS).
O excesso da DHPS na bactéria faz com que algumas sejam inibidas e outras realizem a síntese do ácido fólico.
Inibe a síntese de um componente importante da PC da micobacteria
Diminuição de porinas observada em Mycobacterium Tuberculosis resistentes
Inibidoras da DNA-girase e as topoisomerade IV.
(Ciprofloxacina, Norfloxacina, Levofloxacina, entre outras)
Essa resistência foi observada em Pseudomonas Aeruginosa resistentes à quinolonas
Atua pela diminuição da hidrólise ácida
Pode ser Substrato específico ou de multiplas drogas
As sulfas inibem a síntese de ácido fólico ligando-se a enzima DHPS produzida pelo cromossomo.
Bactérias resistêntes possuem um plasmídio que codifica uma segunda DHPS
Atua na enzima DHFR codificada pelo cromossomo, quando a bactéria possui um plasmídeo que codifica essa mesma enzima, ela se torna resistente.
É uma penicilina semi-sintética, impedindo portanto a síntese da PC
A resistencia se deve a presença do lócus genético SCCmec no cromossomo bacteriano
Esse locus codifica uma proteína que diminui a afinidade aos antibióticos
Diagnóstico
Concentração da droga no local da infecção
Previsão do patógeno e sensibilidade
Situação do hospedeiro
Interação da droga
Toxicidade
Regulamentação para animais de produção
Dose e duração do tratamento
Escolha correta
Conclusão
Geralmente relacionado a plasmídeos, os genes envolvidos codificam enzimas que modificam as drogas tornando-as inativas.
Inibe a síntese protéica ligando-se a porções do ribossomo bacteriano
A acetilação em uma ou ambas hidroxilas da molécula a inativa.
(gentamicina, neomicina, tobramicina, estreptomicina, entre outros)
A resistência está ligada a adição de grupos fosfato, acetil ou AMP em pontos do fármaco.
Genes com enzimas bifuncionais (que possuem terminal amino com função de acetilação e no terminal carboxi, fosforilação) tornam-se resistentes a quase todos aminoglicosídeos
(Macrolídeo - inibe síntese protéica)
A resistência dá-se por fosforilação ou rompimento do anel lactona da droga.
(Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenêmicos e Clavulanatos)
A resistência ocorre por hidrólise enzimática do anel β-lactâmico.
O ácido clavulânico, contudo, é capaz de inibir essas enzimas.
Elementos genéticos são fáceis de serem obtidos, porém difíceis de serem perdidos.
A diminuição do uso de antibióticos minimiza a incidência de linhagens resistentes, mas não a elimina totalmente
Ação dos antifúngicos
(Anfotericina B, nistatina)
(Cetoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Clotrimazol e Enilconazol)
A resistência geralmente está relacionada à mutações nos antígenos (proteínas presentes no capsídeo dos vírus).
Inibe a DNA polimerase
O método mais conhecido de resistência é por mutações na DNA polimerase.
Inibidor competitivo da DNA polimerase
As variantes resistêntes à esse fármaco apresentaram:
Alteração na estrutura da enzima DNA polimerase ou ausência ou redução na produção da enzima timidinocinase viral, causadas
por mutação puntiforme
de nucleotídeos
Inibe a enzima transcriptase reversa
O mecanismo de resistência não é bem estudado, porém acredita-se que esteja ligado a mutações na transcriptidase reversa
Pesquisadores selecionaram vírus capazes de não fosforilar o fármaco até a sua forma ativa.
Diminui a guanosina trifosfato intracelular e interfere na síntese de RNAm.
(Reduz o suprimento de aminoácidos do parasita)
Usado contra malária e amebíase
Resistência: polimorfismo na proteína de transporte do fármaco (dificulta a entrada da cloroquina), aumento de cloroquina no vacúolo digestivo do parasita por transporte ativo e bomba de efluxo.
(Inibe a glicólise e diminui a produção de ATP)
Indicado em casos de tripanossomíase avançado
Resistência: diminuição da captação do fármaco por ausência de transportador
ou mutação.
(Lesiona o DNA do parasita por radicais tóxicos de oxigênio)
Utilizado no tratamento de Giardia
Resistência devido à diminuição da capacidade de remover o oxigênio
(Inibe a síntese de proteínas)
Resistência: diminuição do influxo, via de efluxo, mutação no ribossomo (sítio de ligação) inativação do fármaco por enzimas.
(inibe a síntese de DNA)
Utilizado em casos de toxoplasmose
A resistência deve-se à mutações, seleção aleatória ou transferência plasmidial de mutações na diidropteroato sintetase.
(Inibe a síntese proteica)
A resistência pode ocorrer por uma enzima que bloqueia a ligação fármaco-receptor ou pela criação de uma bomba de efluxo.
(Inibe a síntese proteica)
Utilizada para: protozoários como o causador da babesiose e o Toxoplasma gondii
Resistência: modificação no sítio de ligação, efluxo ou inativação enzimática.
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