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FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA E SEUS MECANISMOS

José Afonso Corrêa da Silva
by

jose afonso

on 1 November 2017

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Transcript of FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA E SEUS MECANISMOS

FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA
E SEUS MECANISMOS

Prof. José Afonso Corrêa da Silva
1493-1541
(1820-1879)
2016
129-200
1ª a considerar a teoria das doenças
PARASELSO
Ingredientes ativos
nos remédios prescritos.
“Toda droga é veneno, depende apenas da dose”
Fundou 1º Instituto de Farmacologia,
tornando-a disciplina independente.
BUCHHEIM
Consolidação
da
farmacologia
Schimmiedeberg
(1838-1921)
Descoberta de novos medicamentos
Galeno
1805
quase 300 anos depois...
Sertüner – isolou a mofina a partir do ópio (1 – a. droga pura).
Papaver Somniferum
Sumérios a 5 mil anos...
Isolamento...
morphium...
doseamento...
RESUMO
PRODUÇÃO EM LARGA ESCALA
Um fármaco baseia-se em...
Sistema
biológico
Uma substância
química
Efeito benéfico
Droga=medicamento
Efeito maléfico
Droga=toxina
[FÁRMACO]
DOSE ADMINISTRADA
INTENSIDADE DA ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO
Veículo farmacológico...
Formas farmacêuticas...
Facilitar a administração de medicamentos;
Mesmo medicamento, diferentes faixas etárias...;

SÓLIDA
Comprimido
Cápsula
Drágea
Pós
Granulados
SEMI-SÓLIDA
Pomadas
Cremes
Géis
Pastas
LÍQUIDA
Soluções
Gotas
Xaropes
Suspensões
Elixir
Fármaco
Veículo
Cápsula
COMPRIMIDOS DE REVESTIMENTO ENTÉRICO
COMPRIMIDOS SUBLINGUAIS
COMPRIMIDOS MASTIGÁVEIS
COMPRIMIDOS DE AÇÃO LENTA/PROLONGADA
PREPARAÇÃO EXTEMPORÂNEA
-pós, granulados, pós liofinizados
-sem estabilidade na presença de água
POMADAS - PASTAS - CREMES - GÉIS
+ óleo
+ sólido
água/óleo
+ água
XAROPES - ELIXIRES - SUSPENSÕES
+ açucares
+ álcool
+ agitação
Conceitos básicos da farmacologia...
Biodisponibiliade
Bioequivalência
Dose máxima e mínima
Tempo de meia vida
Faixa terapêutica
A Biodisponibilidade refere-se à fração de uma dose ingerida de uma substância, que tem acesso à circulação sistêmica de forma quimicamente inalterada.

BIODISPONIBILIDADE
Fórmula Farmacêutica
PA
Compartimento
central
-Medida de quantidade
(mg,mcg,ng).
-Tempo (min, horas, dias).
Adm. EV = (biodisponibilidade absoluta)
Adm. VO = (biodisponibilidade relativa)
BIOEQUIVALÊNCIA
Condição que se dá entre dois produtos farmacêuticos
que são "equivalentes" farmacêuticos e que mostram uma mesma ou similar biodisponibilidade segundo uma série de critérios. Para tanto, dois produtos farmacêuticos devem considerar-se como equivalentes terapêuticos.
Portaria nº 3.916/MS/GM, de 30 de outubro de 1998
Portaria nº 3.916/MS/GM, de 30 de outubro de 1998
PA
PA
Faixa
terapêutica
Adm.em bolus
T1/2
A posologia deve ser prevista próx. ao T1/2
T1/2
Nível abaixo do terapêutico
C.min
C.máx
- Com a administração constante, após algumas meias vidas, o medicamento alcança o equilibrio plasmático.
ABSORÇÃO
É a passagem do fármaco do local de administração até o sangue, atravessando barreiras biológicas.
BIODISPONIBILIDADE
Via de administração do fármaco.
Grau de passagem do fármaco pelas membranas celulares.
Características físico-químicas do fármaco.
O que influencia na absorção?
Coeficiente de partição,
Relação entre ph do meio e pka do fármaco,
Área de absorção,
Velocidade do esvaziamento gástrico,
Interações medicamentosas e alimentares..
Coeficiente de partição:
óleo
água
+ solúvel em óleo maior a
absorção.
+ solúvel em água pior a absorção.
lipossóluvel
hidrossolúvel
Relação pH e pKa
Esta reação gera componentes ionizados (com carga).
Água
Cargas neg (-) e pos (+) bem definidas. Tornam o fármaco solúvel em água e consequentemente dificulta sua absorção.
+
+
-
-
Portanto, o pH do meio influencia na absorção do fármaco, por modificar sua estrutura química.

H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
H
+
pH 14
pH 9
pH 7
pH 5
pH 3
A inserção de íons hidrogênio do meio diminui o pH e tornam o mesmo mais reativo as substâncias básicas.
O hidrogênio tem a capacidade de desestabilizar as moléculas do fármaco, que ficam ionizadas.
Quando mais o meio interagir com a molécula do fármaco, mais ele vai ser modificado.
Qualquer fator que retardar o esvaziamento gástrico vai diminuir a taxa de absorção e o inverso também é verdadeiro.
Processos passivos
Difusão Simples
Droga lipossolúvel
Sem gasto de energia
Processos passivos
Difusão por poros
Droga hidrossolúvel, pequenos
Sem gasto de energia
Processos passivos
Difusão Facilitada
Droga hidrossolúvel, maiores
Sem gasto de energia
Processos ativos
Difusão por troca
Gasto de energia
Processos ativos
Transporte ativo
Contra o gradiente de concentração
Gasto de energia
Dependendo da via de administração o número de barreiras diminui ou aumenta.
Metabolismo de 1ª passagem
Destoxificação
Enteral
Parenteral
Supera todas as barreiras.
No tecido vascularizado ou direto na circulação.
Dependendo do musculo o tempo para o fármaco tem sua ação difere.
(SC) = tec. adiposo = - vascula.
+ demorado
(IM) = + vascua. - demorado
(EV) (IT) = + rápida
-Fluxo sanguíneo explênico;
-Eliminação e biotransformação intestinal;
GP
-Afinidade pela bomba de efluxo "GP".
Rim
Cérebro
Fígado
Intestino
DISTRIBUIÇÃO
V.O.
I.M.
E.V.
T.D.
S.C.
V.R
Circulação
Influência:
- pH e pKa;
- grau de ionização;
- afinidade com as
proteínas plasmáticas.
Fi
P
FL
livre
ligada
equilíbrio
dinâmico
após a ação, metabolismo e excreção,
mais frações ligadas ficam livres.
DISTRIBUIÇÃO
Fi
P
"Fração de reserva do fármaco", pois não atravessa as membranas celulares, mantendo o fármaco inativo na circulação.
A taxa de ligação vai de 1% até 99%.
Albumina
Alfa-1-glicoproteína
liga-se a fármacos + ácidos
liga-se a fármacos + básicos
A competição pela ligação com a albumina, é vencida por aquela substância que tenha afinidade acima de 85%.
A ligação não influencia fármacos de
primeira ordem
: taxa de eliminação proporcional a concentração livre.
Ordem zero
: quando a eliminação é satura à uma concentração "X", e passa a alterar a curva de eliminação
DISTRIBUIÇÃO
Cinética de
segunda ordem
é aquela que resulta da reação entre o fármaco e as substâncias que reagem com ele.
Ex:
Primeira ordem
/
Ordem zero
A eliminação obedece a concentração:
primeira ordem
.
A eliminação não obedece a concentração (constante):
ordem zero.
Cinética de segunda ordem
A concentração das enzimas
ou substratos que interagem
com o medicamento alteram
sua eliminação.
O reagente mais concentrado elimina
mais rapidamente o fármaco.
Segunda ordem
Ex:
BIOTRANSFORMAÇÃO
Biotransformação é a alteração química sofrida pelo
xenobiótico
no organismo, comumente sob a ação de enzimas
específicas
e/ou
inespecíficas
.
LOCAIS: (sangue, rins, pulmões, pele, tecido nervoso, intestino delgado e
fígado
).
Retículo endoplasmático liso
Sistema microssomal
de biotransformação
Para ser biotransformado o xenobiótico tem que ser
lipossolúvel
, do contrário, não penetra no retículo.
BIOTRANSFORMAÇÃO
p450
citrocromo
p450
redutase
FMN
FAD
NADPH
e-
Fe²+/Fe³+
citocromo
b5
redutase
DROGA
e-
e-
Fe³+ Fe²+
Fe²+
DROGA
+



Droga
oxidada
H²O
A droga oxidada
+ hidrossolúvel
Excreção renal
Fase 1:
+ polar
Obs: a droga na fase 1 ainda pode sofrer hidrólise e redução.
BIOTRANSFORMAÇÃO
Fase 2: conjugação
grupo metil
sulfatos inorgânicos
ácido acético
ácido glicurônico
carboidratos e
sulfatos inorgânicos.
Associação da droga com uma substância extremamente polar.
Ex:
Na maioria dos fármacos
eles saem inativos da fase II
de biotransformação.
Na maioria são reações
com o
ácido glicurônico.
Ex: fármacos que contém: -OH, -COOH, -NH2 e –SH
(
excreção
)
- Após serem totalmente metabolizados e estarem em um estado
hidrossolúvel,
compatíveis com o filtrado renal, os fármacos são eliminados do organismo.
Tamanho <20.000 DA
(albumina 68.000 DA)
- Também excretados, pelo trato biliar e pelas fezes, quando o organismo não consegue conferir hidrossolubilidade ao
fármaco. Outros meios: ar, saliva, leite, suor.
A
secreção tubular
é influenciada por transportadores como a glicoproteina-P:
(do grego pharmakon, "remédio" e dýnamis, forças)
"Efeito fisiológico do
fármaco no organismo
vivo".
FARMACOCINÉTICA
"Caminho que o medicamento segue no organismo".
- Absorção;
- Biotransformação;
- Distribuição;
- Eliminação.
FARMACODINÂMICA
O EFEITO É RESULTADO DA: interação do fármaco com componentes macromoleculares do organismo.
RECEPTOR (ERLICH e LANGLEY)
Proteínas possuidoras de um ou mais sítios que, quando ativados por algumas substâncias, são capazes de desencadear uma resposta fisiológica.

PARA QUE HAJA EFEITO FARMACOLÓGICO
Afinidade
com o
receptor
Atividade
intrínseca
História...
Tempo de 1/2 vida: tempo gasto pelo organismo para eliminar metade da quantidade do medicamento.
ROTAS
ENTERAIS
ELIMINAÇÃO
Natureza dos receptores:
São macromoléculas alvo, que ligam-se ao fármaco, estão localizados
na superfície da célula ou em seu interior.
4 Tipo principais:
Tipo1: Receptores ligados a canais iônicos, ou ionotrópicos;
Tipo2: Receptores acoplados a proteína G ou metabotrópicos;
Tipo3: Receptores ligados a quinase;
Tipo4: Receptores que regulam a transcrição de genes e receptores nucleares.
Ligação fármaco-receptor: mobilização do efeito
Agonista
Antagonista
Receptor ativo/inativo
Atividade
intrínseca
100%
Atividade
intrínseca
< 100%
Atividade
intrínseca
= 100%
Atividade
intrínseca
= 0%
R.inativo
Ligante endógeno
Agonista parcial
Agonista total
Agonista inverso
R.ativo
R.ativo
R.ativo
R.ativo
R.ativo
Atividade
intrínseca
= 0%
Atividade
intrínseca
< ou = 100%
Antagonista simples competitivo
"reversível pela ação das massas"
Antagonista irreversível não-competitivo
"ligação covalentes com o receptor"
R.ativo
Atividade
intrínseca
diminuída
Antagonista não-competitivo (reversível ou irreversível)
"ligação em outro sítio alostérico"
A resposta a um fármaco é proporcional à concentração de receptores que estão ligados (ocupados) pelo fármaco.
Relações de dose-resposta:
DOSE-REPOSTA GRADUADAS: Várias doses de um
fármaco em um mesmo indivíduo.
DOSE-REPOSTA QUANTAIS: Várias doses de
um fármaco em uma população de indivíduos.
EC
50
A potência (EC50) de um fármaco refere-se à concentração em que o fármaco produz 50% de sua resposta máxima.
A eficácia (Emáx.) refere-se à resposta máxima produzida pelo fármaco.
,E
máx
ED ,TD ,LD
50
50
50
dose em que 50% dos indivíduos apresentam...
Mecanismos das interações medicamentosas:
- Interação farmacêutica;

- Interação farmacocinética;

- Interação farmacodinâmica.
pKa é o pH
onde o fármaco é 50% ionizado e 50% não ionizado.
1ª Regra
2ª Regra
Classificação da substância (molécula ácida ou básica)
Quanto mais uma substância ácida for para um meio básico, mais ionizado ela vai ficar e consequentemente, quanto mais ácido for o meio, menos ionizado ela fica.
Diferença de acidez entre o fármaco e o meio:
Ácido, pode se referir a um composto capaz de transferir Íons (H+, principalmente)
Base, é qualquer substância que libera única e exclusivamente o ânion (OH–)
Conceitos...
Vias de administração:
Substâncias ácidas e básicas reagem com o meio de pH inverso.
Teoria dos compartimentos
Monocompartimental
Um compartimento não é uma região fisiológica ou anatômica real, mas é considerado um tecido ou conjunto de tecidos, com fluxo sanguíneo e afinidade semelhantes para o fármaco, no qual este se distribui de forma uniforme e homogênea.
Multicompartimental
e
a
e
a
e
a
e
a
|Tempo|
|Velocidade|
- Farmacocinética;
- Eficácia na doença, dose eficaz e posologia;
- Segurança (1000 a 3000 pessoas escolhidas);
- Confirmação na prática, por especialistas.
Região proximal
Região distal
Secreção de anions e conjugados
Glicoproteina-P
MDR1, MRP2
Secreção de cátions
Transportadores de soluto

Reabsorção de anions<cátions
Transportadores de
membrana
Bases e ácidos fracos (maioria dos farmacos), difusão dependente
da lipossolubilidade, sofrem reabsorção passiva no tubulo proximal
e distal.
Sofrem influencia do pH, capaz de conferir ionização.
Especialização tecidual - Gp-
mecanismo de poro
Especialização tecidual - Gp-
mecanismo de aspirador hidrofóbico e flipase
- Eliminação de fármacos na rina e via secreção biliar;

- Proteção de regiões sensíveis: placenta, SNC,
testículo, linfócitos - substâncias lipossolúveis com
afinidade a glicoproteina-P.

Inibição por competição com ATP, indução pela síntese da proteína.
Concentração que induz metado do efeito máximo no indivíduo.
Concentração que induz metado do efeito máximo na população
toxica
letal
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