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Untitled Prezi

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by

wilson Resende

on 6 February 2013

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Transcript of Untitled Prezi

INTRODUÇÃO Mestrando: Wilson Rodrigues Resende
Orientadora: Alexandra Zugno
Co-orientador: João Quevedo Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde AVALIAÇÃO DOS EFEITOS ANTIDEPRESSIVOS E ANTIMANÍACOS DO BUTIRATO DE SÓDIO EM MODELOS ANIMAIS DE MANIA E DEPRESSÃO: IMPLICAÇÕES PARA A VALIDAÇÃO DE UM NOVO ESTABILIZADOR DO HUMOR INTRODUÇÃO
OBJETIVOS
MATERIAIS E MÉTODOS
RESULTADO
DISCUSSÃO
CONCLUSÃO
REFERÊNCIAS Mania
Depressão
Hipomania
estados mistos Inibidores de histonas deacetilases e transtornos de humor Transtorno Bipolar Modelos animais de transtornos psiquiátricos Mania

Expansivo ou Irritável

Grandiosidade
Diminuição da necessidade do sono
Taquilalia
Fuga de idéias
Distratibilidade
Agitação psicomotora
Comportamento de risco Depressão

Humor deprimido e/ou anedonia

Perda ou ganho de peso
Insônia ou hipersonia
Retardo ou agitação psicomotora
Fadiga ou perda de energia
Sentimento de inutilidade ou culpa excessiva
Dificuldade de concentra-se
Pensamento de morte ou ideação suicida Hipomania

Tem todos os sintomas da mania com uma duração menor, não ultrapassando uma semana Estados mistos

Apresenta uma alternância rápida do humor, com a presença de sintomas dos estados maníacos e depressivos, por um período de tempo de pelo menos uma semana Estudos mostraram que dentre os transtornos mentais relacionados às tentativas de suicídio, a depressão fica em primeiro lugar apresentando frequências entre 13% e 53,8%. (Beuatrais et al., 1996; Haw et al., 2001; Nock et al., 2006; Bernal et al., 2007) Entre as comorbidades agregadas a depressão encontram-se obesidade;diabetes; problemas cardiovasculares, endocrinológicos, neurológicos, renais, oncológicos e outras síndromes dolorosas crônicas. (Teng et al., 2005) A mortalidade de pacientes com TB é digna de nota, sendo o suicídio a causa mais frequente. Em um estudo recente, foi demonstrado que cerca de 60% dos pacientes bipolares do tipo I têm ideação suicida e que 29% desses já tentaram suicídio em algum momento de sua vida (Bega et al., 2012) A lista de comorbidades associadas ao TB, que inclui obesidade, diabetes e problemas cardiovasculares, estas comorbidades estão fortemente ligadas à morbidade e mortalidade, vistas nesse transtorno. (Kupfer, 2005; Mcintyre et al., 2007) (Salminen et al., 1998 Drummond et al., 2005; Schreder et al., 2008). desacetilação de histonas se correlaciona com a repressão da transcrição e silenciamento dos genes.

A repressão genética pode ter um papel importante na atrofia neuronal e nas doenças degenerativas.

Desregulação e atividades aberrantes de HATs e HDACs podem causar: mutação e translocação, e isso tem sido associado a disfunção neural e degeneração.

Em um recente estudo foi demonstrado que o butirato (inibidor de HDAC) reverteu o comportamento de hiperatividade induzido pelo consumo de cocaína em camundongos. Modelo animal de depressão induzido por estresse crônico variado

Modelo animal de depressão induzido por privação materna. modelo de mania de induzido por administração de anfetamina.

Modelo animal de mania induzido pela administração ICV de ouabaina. Validade de face - se refere à habilidade que o modelo tem em mimetizar sintomas do transtorno;
Validade de constructo - é a capacidade do modelo em mimetizar mecanismos fisiopatológicos envolvidos no determinado transtorno e; finalmente ,
Validade preditiva - em que fármacos clássicos utilizados para o tratamento do determinado transtorno precisam reverter os sintomas induzidos no modelo
Importância dos modelas animais

Validades dos modelos animais

modelos animais de TB

modelos animais de mania

modelos animais de depressão Modelos Animais (Frey et al., 2006a; b; c) (Li et al., 1997; Jornada et al., 2010) (Ellenbroek e Cools, 1990) (Gamaro et al., 2003) (Anisman et al., 1998; Hall, 1998; Francis et al., 1999; Matthews e Robbins, 2003; Vazquez et al., 2005a; b) (Jorge, 2003) (Jorge, 2003) (Jorge, 2003) (Jorge, 2003) Materiais e métodos Objetivos Geral Específicos Avaliar os possíveis efeitos antimaníacos e antidepressivos do butirato de sódio em modelos animais de mania e depressão. 1. Avaliar os efeitos da administração aguda de BS ou IMI sobre a atividade locomotora e exploratória em ratos Wistar;

2. Avaliar os efeitos da administração aguda de BS ou IMI sobre os parâmetros contabilizados no teste de Nado Forçado em ratos Wistar;

3. Avaliar os efeitos da administração sub-crônica de BS ou IMI sobre a atividade locomotora e exploratória em ratos Wistar;

4. Avaliar os efeitos da administração sub-crônica de BS ou IMI sobre os parâmetros contabilizados no teste do Nado Forçado em ratos Wistar; 5. Avaliar os efeitos do tratamento sub-crônico de BS sobre a atividade locomotora e exploratória em um modelo animal de depressão induzido por privação materna em ratos Wistar;

6. Avaliar os efeitos do tratamento sub-crônico de BS sobre o teste do nado forçado em um modelo animal de depressão induzido por privação materna em ratos Wistar;

7. Avaliar os efeitos do tratamento sub-crônico de BS sobre a atividade locomotora e exploratória em um modelo animal de depressão induzido por estresse crônico moderado em ratos Wistar;

8. Avaliar os efeitos do tratamento sub-crônico de BS sobre o teste de Consumo de Sacarose em um modelo animal de depressão induzido por estresse crônico moderado em ratos Wistar; Comitê de ética

Os procedimentos experimentais envolvendo os animais foram executados de acordo com o Instituto Nacional de Guia de Saúde para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório (Institutos Nacionais de Saúde de publicação) e as recomendações da Sociedade Brasileira de Ciências Animais de Laboratório (BSCAL). Este estudo foi executado somente após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade do Extremo Sul Catarinense. Todos os experimentos deste estudo foram realizados nos Laboratórios de Neurociências da Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC. Mania induzida por administração icv de ouabaina Mania induzida por amfetamina Modelos animais de mania Privação materna Estresse crônico variado Modelos animais de depressão Testes de campo aberto e nado forçado e em seguida morte por decapitação Butirato duas vezes ao dia estresse+SAL
estresse+IMI
estresse+BUT
N-estresse+SAL
N-estresse+IMI
N-estresse+BUT Grupos: Após o estresse... Os ratos foram desmamados apenas no 22o dia após o período pré-natal e apenas os machos foram utilizados para o estudo, as fêmeas foram doadas para outros grupos de pesquisa. Os animais não privados permaneceram imperturbáveis na gaiola original com sua mãe. As caixas em ambos os grupos só foram trocadas no décimo primeiro dia após o período pré-natal. Os filhotes foram privados da mãe durante 3 horas por dia, durante os 10 primeiros dias. A privação consistiu em retirar a mãe da caixa e manter os filhotes na caixa original, para ficarem na presença do odor materno. No primeiro dia pós-natal as ninhadas foram abatidas a oito filhotes (quatro machos e quatro fêmeas, quando possível). Todos os experimentos foram realizados apenas quando os animais atingiram a vida adulta (60 dias). Butirato duas vezes ao dia Privação+SAL
Privação+IMI
Privação+BUT
N-privados+SAL
N-privação+IMI
N-privação+BUT Grupos: Após a privação Testes de campo aberto e nado forçado e em seguida morte por decapitação Butirato eValproato duas vezes ao dia Sal+Sal;
Sal+VP;
Sal+Li;
Sal+BS;
d-AMPH+Sal;
d-AMPH+Li;
d-AMPH+ VPA
d-AMPH+BS Grupos experimentais: No 15° dia foi administrado nos animais d-AMPH ou Sal e duas horas depois foi avaliada a atividade locomotora dos animais 15° dia Administração de AMPH 2mg/k Tratamento sub-crônico Cirurgia ICV 4° dia Teste e
morte 7° dia 1° dia Crânio Cânula Acrílico dental Procedimentos Cirúrgicos Paxionos & Watson, 1998 colocada uma cânula no ventrículo lateral uma hora após a ultima administração os ratos foram submetidos ao testes de campo aberto Butirato e Valproato duas vezes ao dia 1) LCR +Sal;
2) LCR +VPA;
3) LCR +Li;
4) LCR +BS;
5) OUA+Sal;
6) OUA +Li;
7) OUA + VPA
8) OUA +BS Grupos: testes comportamentais Campo Aberto
Nado Forçado
Consumo de Sacarose Atividade Locomotora Imobilidade
Natação
escalada Teste do Campo Aberto Teste do Nado Forçado Atividade Exploratória Froot Loops (pellets Kellogg® (Katz et al, 1981; Gamaro et al, 2003) (Porsolt et al., 1977) Análises estatísticas Todos os dados foram analisados de acordo com a sua distribuição por meio do teste de Shapiro Wilk para a normalidade. A homogeneidade das variâncias entre os grupos foram avaliadas pelo teste de Levene. Os resultados foram apresentados como médias ± erro padrão. As diferenças entre os grupos experimentais foram determinadas pelo ANOVA de duas vias ou ANOVA de uma única via, de acordo com a distribuição dos grupos experimentais, seguido pelo teste de Tukey no post hoc. Sendo o valor de p < 0,05 considerado significativo. Resultados
e
discussão Nado Forçado Agudo (Yamawaki et al., 2012; Gundersen e Blendy, 2009) Consumo de Sacarose (Ferland e Schrader, 2011) proles de mães que demonstraram altos níveis de cuidados maternos apresentaram diferenças na metilação do DNA, quando comparados a proles com baixo cuidado maternal.

outro estudo pré-clínico foi demonstrado que a tricostatina A, o BS e o VPA estimularam a serotonina, aumentando assim a expressão do gene do BDNF em células de glioma .

Dados da literatura sugerem que a diferenciação de células da glia está diretamente ligada a proteção de células neuronais, o que pode ser devido ao fato de as células gliais aumentarem a produção de BDNF em resposta à estimulação serotoninérgica. (Weaver et al., 2004;Morita e Her, 2008; Morita et al., 2009) Estudos sugerem que alteração no sistema dopaminérgico é um fator etiológico predominante para o transtorno bipolar (TB).

A infusão de BS e VPA no ventrículo, na amígdala, no corpo estriado e no córtex pré-frontal bloqueou a hiperatividade induzida pela m-AMPH em ratos.

Inibidores de HDAC regulam a expressão de GDNF e BDNF em astrócitos e protegem neurônios dopaminérgicos através da inibição de HDAC.

Alterações da Na+K+ATPase em pacientes bipolares.

verificou-se que o tubacin, um inibidor específico HDAC6, melhorou significativamente o movimento mitocondrial em neurônios do hipocampo, sugerindo que HDAC6 desempenha um papel importante na modulação de transporte mitocondrial. (El-Mallakh e Wyatt, 1995; Huff et al, 2010; Frey et al, 2006b; Berk et al, 2007; Wu et al., 2008; Chen et al., 2010; Valvassori et al, 2010; Arent et al., 2011; Moretti et al., 2011; Banerjee et al, 2012) BS mostrou atividade antidepressiva e é tão eficaz quanto o imipramina na prevenção do comportamento do tipo depressivo

BS foi eficaz sobre os comportamentos maníacos, assim como Li e VPA.

Estas observações, em conjunto, apoiam a hipótese de que a BS tem um amplo perfil farmacoterapêutico como um agente antidepressivo e antimaníacos.

No entanto, uma limitação importante para o uso de BS é o fato de ser inibidor de HDAC, assim como o VPA, podendo levar a efeitos colaterais importantes, como teratogenicidade ou ovário policístico (Phiel et al., 2001).

Por isso, é de extrema necessidade o desenvolvimento de estudos para melhor compreensão dos efeitos do BS, estabelecendo critérios para o uso desse fármaco. Conclusão 9. Avaliar os efeitos do tratamento sub-crônico de BS sobre o teste do nado forçado em um modelo animal de depressão induzido por estresse crônico moderado em ratos Wistar;

10. Avaliar os efeitos do tratamento sub-crônico de BS sobre a atividade locomotora e exploratória em um modelo animal de mania induzido por anfetamina em ratos Wistar;

11. Avaliar os efeitos do tratamento sub-crônico de BS sobre a atividade locomotora e exploratória em um modelo animal de mania induzido por ouabaína em ratos Wistar. Atividade Locomotora Agudo Nado Forçado Crônico Atividade locomotora Crônico Nado Forçado Etresse crônico moderado Atividade locomotora Nado Forçado Atividade Locomotora Atividade Locomotora (AMPH) Atividade Locomotora OUA do 1° ao 7° os animais receberam somente d-AMPH ou Salina. do 8° ao 14° dia os animais receberam adcionalmente Li, VAL e BUT. ANIMAIS EXPERIMENTAIS
Ratos Wistar
Machos
+ OU - 60 dias de idade 7 dias de tratamento, duas vezes ao dia 7 dias de tratamento, duas vezes ao dia Privação Materna Bega S, Schaffer A, Goldstein B, Levitt A. Differentiating between Bipolar Disorder Types I and II: Results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC). J Affect Disord. in press. 2012.
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