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Presentación Unidad de HTA-HCU

Canales de K+ en el Macrofago. FMD. Síndrome Metabólico

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Transcript of Presentación Unidad de HTA-HCU

Resultados Resultados Resultados Zilun Li, et al. "INCREASED GLOMERULAR FILTRATION RATE IN EARLY METABOLIC SYNDROME IS ASSOCIATED WITH RENAL ADIPOSITY AND MICROVASCULAR PROLIFERATION" American Journal of Physiology – Renal Physiology 301:F1078-F1087, 2011. Sánchez-Lozada, Laura G., “FRUCTOSE-INDUCED METABOLIC SYNDROME IS ASSOCIATED WITH GLOMERULAR HYPERTENSION AND RENAL MICROVASCULAR DAMAGE IN RATS”. American Journal of Physiology Renal Physiology. 292:F423-F429, 2006 Chade Alejandro R., Krier James D., Galili Offer, Lerman Amir, Lerman Lilach O. “ROLE OF RENAL CORTICAL NEOVASCULARIZATION IN EXPERIMENTAL CHOLESTEROLEMIA”. Hypertension. 50:729-736, 2007. Avances Introducción Antecedentes El futuro de estas investigaciones busca el tratamiento de enfermedades inmunológicas como la artritis reumatoide al disminuir la activación del sistema inmune .
La posible cura del cáncer al manipular los canales Kv1.3 y activar la vía de la apoptosis .
Posible mejora de desordenes neurocognitivos en pacientes con VIH al inhibir los canales Kv1.3 y su efecto neurotoxico Para donde se quiere ir? Trastornos neurocognitivos asociados al virus tipo 1 (VIH-1)
Son necesarios estudios sobre la identificación de objetivos específicos para el control de la activación de la microglía y su actividad neurotóxica resultante
En el presente estudio se investigó el canal Kv1.3 en la regulación de la actividad neural mediante microglía estimulada por la glicoproteína 120 del VIH-1 (gp120)
El tratamiento de microglía con gp120 aumentó los niveles de expresión de ARNm y proteínas de Kv1.3
La asociación de la gp120 con la mejora actual de la neurotoxicidad de la Kv1.3 de la microglía se ha demostrado mediante resultados experimentales que el bloqueo de la Kv1.3 de la microglía atenuó la microglía asociada a gp120 y produce neurotoxinas y neurotoxicidad, knockdown del gen del Kv1.3, transfección de la microglía con Kv1.3 si el ARN deroga el gp120 asociado con la actividad neurotóxica de la microglía
Futuras investigaciones develaron que la participación de la p38 MAPK en macrófagos tratados con gp120 incrementa la expresión de Kv1.3 y la resultante actividad neurotóxica La participación de Kv1.3 y p38 MAPK en la señalización del VIH-1 glicoproteína 120-inducida microglía neurotoxicidad
J Liu*,, C Xu1,, L Chen, P Xu and H Xiong*, Microscopia electrónica Se conoce que el macrófago las corrientes de potasio están dadas por el heterotetramero Kv1.3/Kv1.5
La subunidad Kv1.3 es inducible por factores como el LPS y la dexametasona
La activación de los macrófagos es una respuesta al cambio en la conductancia del potasio
Los cambios de la corriente de potasio influyen indirectamente en la activación de los linfocitos a través de loa canales de calcio asociados a canales de potasio Kv3.1
El diclofenac sódico es capaz de reducir la activación de los macrófagos y su migración
Una expresión de los canales de potasio Kv1.3 tiene efectos adversos sobre la célula predisponiendo a la apoptosis celular Qué se conoce? Figura N°3 :inhibición de las corrientes de potasio en macrófagos producido por la margarotoxina Western Blot:
Inmunomodulación de leucocitos y macrófagos activados y su relación con enfermedades autoinmunes tratadas con el DICLOFENAC.

El Diclofenac como (NSAID) modifica la corriente de potasio en los macrófagos disminuyéndola en un 50%, al afectar a Kv1.3, éste al igual que el LPS reducen el tamaño celular en un 50%.

El diclofenac impide la migración leucocitaria y la formación de lesiones además de la inhibición de la NOS y por tanto la producción de prostaglandinas. El diclonefac disminuye la actividad de los macrófagos como células presentadoras de antígenos, modulando así la respuesta inmunológica. Núria Villalonga, Miren David, Joanna Bielańska, Teresa González, David Parra, Concepción Soler, Núria Comes, Carmen Valenzuela and Antonio Felipe. EFECTOS INMUNOMODULADORES DEL DICLOFENAC EN LEUCOCITOS A TRAVÉS DE LOS CANALES VOLTAJEDEPENDIENTES DE Ka+ (Kv1.3) Bax: Proteína codificada por este gen actúan como reguladores anti-o pro-apoptóticos que están implicados en una amplia variedad de actividades celulares. Los canales mitocondriales potasio-dependiente juegan un papel importante de regulación de potasio y en el control de la muerte apoptótica , su activación parece proteger contra la muerte celular inducida por isquemia masiva. Se determino q las células que tenían deficiencia de canales KV1.3 son resistentes a las acciones de linfocitos de sangre periférica humana al TNF, estaurosporina, esfingomielinasa o ceramida, citocromo c, y las alteraciones morfológicas típicas de la apoptosis Bax interactúa con los canales KV1.3 a través de un residuo de lisina fundamental para esta interacción que se ubica en el aa 128 Ildiko Szabo , Jurgen Bock, Heike Grassme, Matthias Soddemann, Barbara Wilker, Florian Lang§, Mario Zoratti, and Erich Gulbins Los canales de potasio mitocondriales Kv1.3  media
Bax inducida por la apoptosis de los linfocitos Figura n° 2: corriente voltaje dependiente en macrófagos PCR-Tiempo real






Microscopía electrónica Canal de potasio activados por calcio votaje dependiente e independiente . Estos canales pueden ser modulados por la exposición a un LPS o a varias citoquinas, por activación de la PKC o por proteínas G, por factores liberados por astrocitos, por cambios en la concentración intracelular de calcio libre y por variaciones del pH tanto interno como externo Hay evidencia que sugiere que los canales iónicos en microglia están involucrados en el mantenimiento del potencial de membrana de la célula y también están involucrados en su proliferación, ramificación y en el respiratory burst. Otros CANALES IONICOS EN MICROGLIA
Claudia Eder 6 tipos diferentes de CANALES DE POTASIO han sido identificados en la nicroglia:
Rectificador de entrada
Rectificador Tardio
Canal HERG-like
Canal activado por Proteinas G Células del sistema inmunitario, que se localizan en los tejidos procedentes de la emigración desde la sangre a partir de un tipo de leucocito llamado monocito. MACRÓFAGOS INMUNOMODULACIÓN IÓNICA Demostraron la presencia y la asociación de canales de Kv1.3 con Kv1.5 en macrófagos. Se ha demostró que Kv1.3 y Kv1.5 en las células de riñón embrionario se asocian para producir un cambio positivo en la conductancia del potasio en la célula, también se demostró que este canal es inhibido por la margatoxina la cual inhibe a Kv1.3 mas no a Kv1.5, mientras que el Factor de Necrosis Tumoral alfa induce la expresión de Kv1.3 y por tanto la activación del macrófago.

La activación del macrófago dispara un aumento en la expresión de los canales Kv y por tanto un aumento en la densidad de K+. las diferencias en las subunidades que conforman los canales de K+ tiene importancia en la excitabilidad de la célula determinando los diferentes tipos de respuestas.

Los resultados demostraron que Kv1.3 y Kv1.5 forman canales de K heterotetramericos en los macrófagos. Además, la regulación fisiológica de la subunidad del canal Kv puede ser un importante mecanismo de disparo del respuesta inmune específica. Ruben Vicente, Artur Escalada, Nuria Villalonga, Laura Texido, Meritxell Roura-Ferrer, Mireia Martín-Satué, Carmen López-Iglesias, Concepció Soler6, Carles Solsona, Michael M. Tamkun, and Antonio Felipe. (La asociación de Kv1.3 Kv1.5 contribuye con la mayor cantidad de canales voltaje dependientes de potasio en macrófagos.) Association Of Kv1.5 And Kv1.3 Contributes To The Major
Voltage-dependent K Channel In Macrophages Figura n° 4:diferencias en la expresión de kv1.3, 1,5 en inmunosupresión y activación del macrófago Figura n°5: silenciamiento de kv1.3 en macrófagos tratados con LPS y dexametasona Hemostasia: produce una serie de substancias que participan en la coagulación como son: proteína C, trombomodulina, factor tisular, factor VII, factor XIII y el inhibidor del activador del plasminógeno. Presentación de antígenos: cuando fagocitan un microbio, procesan y sitúan sus antígenos en la superficie externa de su membrana plasmática, donde serán reconocidos por los linfocitos T colaboradores; luego los linfocitos T producen linfoquinas que activan a los linfocitos B. Inflamación: forman parte de la inmunidad celular innata, inician una respuesta natural contra los microorganismos, expresan receptores de membrana para moléculas bacterianos, por ejemplo: receptor para lipopolisacárido (CD14), receptores C11b/CD18, receptores para manosas, y receptor para glúcidos entre otros. Fagocitosis: fagocitar todos los cuerpos extraños que se introducen en el organismo son fagocitos junto con los neutrófilos y otras células. Tienen la capacidad de quimiotaxis Cuáles son sus funciones? “Los canales voltaje dependientes de potasio (k+) juegan un rol pivote en la modulación de la fisiología del macrófago.

El bloqueo de estos canales por sustancias antagonistas disminuye la producción de citosinas e inhibe la proliferación de la célula.”

El entendimiento de los mecanismos involucrados en la regulación de la conducción del ion potasio es esencial para comprender la función de los canales de potasio en la respuesta inmunológica e inflamatoria Estos parámetros biofísicos se relacionan con el aumento de las subunidades Kv1.3 en el heterotetramero Kv1.3/Kv1.5voltaje dependiente (kv) en macrófagos.

Un aumento en la amplitud de corriente de potasio es característica en macrófagos activados por LPS y por margatoxina

Estos parámetros biofísicos se relacionan con el aumento de las subunidades Kv1.3 en el heterotetramero Kv1.3/Kv1.5 en contraste la dexametasona se asocia con la disminución de la expresión de Kv1.3. En esta investigación evaluaron la variación diurna de la dilatación de la arteria braquial (BAD), la FMD, y la dilatación independiente del endotelio, en un grupo homogéneo de 50 adultos jóvenes sanos y no fumadores entre 20,8 años.

Los hallazgos inconsistentes que se encuentran en los estudios con respecto a la variación diurna de la FMD y de la BAD, pueden ser por la coexistencia de las diferentes condiciones que pueden influenciar en la función vascular Eventos cardiovasculares como infarto al miocardio, muerte súbita y accidentes cerebrovasculares, tienen una incidencia en las horas de la mañana, específicamente después de despertar, entre las 6 y 11 am.


La integridad de la función endotelial es importante para múltiples mecanismos homeostáticos que influencian en el riesgo cardiovascular. Estos incluyen en el control del tono vascular, la agregación plaquetaria y la fibrinólisis. La disminución de la función endotelial en la mañana puede predisponer a una mayor vasoconstricción y una trombosis intravascular. Introducción (1)Shaw JA, Chin-Dusting JP, Kingwell BA, et al. Diurnal variation in endothelium-dependent vasodilatation is not apparent in coronary artery disease. Circulation. 2001;103:806–812.
(2)Kawano H, Motoyama T, Yasue H, et al. Endothelial function fluctuates with diurnal variation in the frequency of ischemic episodes in patients with variant angina. J Am Coll Cardiol. 2002;40:266–270.
(3)Elherik K, Khan F, McLaren M, et al. Circadian variation in vascular tone and endothelial cell function in normal males. Clin Sci (Lond). 2002;102: 547–552. Artículo científico el cual está fundamentado principalmente en la recopilación de investigaciones anteriores.
Shaw et al(1) reportaron un aumento en la FMD en vasos de resistencia en sujetos sanos en la mañana, a diferencia de Kawan et al (2) no detectaron diferencias en las arterias de conducción en personas sanas en la mañana comparado con la tarde, sin embargo lherik et al (3) observaron una disminución en la mañana de la FMD midiéndolo con un Doppler. Early morning attenuation of endothelial fuction in healthy humans.
Otto. M, Svatikova. A, Bellio. R, Santos. S, Hoffman. M, Khandheria. B, et al. Circulation, 2004; volumen 109: 2507-2510 También hablan del estrés oxidativo y ellos dicen que esta impariedad de las arterias también está marcado por el altos estrés oxidativo o por la inflamación. En este artículo la mayor consideración que se le puede buscar, es la aplicación de la FMD en ejercicio prolongado, mientras que en el nuestro se le practica en ejercicio intermitente, además en este la muestra sigue siendo menor (15 hombres entre los 42 y 22 años) a lo que se pide según las consideraciones generales para la aplicación de esta prueba. Helen Jones, Daniel J. Green, Keith George and Greg Atkinson. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol , 2010; volumen 298: 427-432 FMD SR (1)Atkinson G, Batterham AM, Black MA, Cable NT, Hopkins ND, Dawson EA, Thijssen DH, Jones H, Tinken TM, Green DJ. Is the ratio of flow-mediated dilation and shear rate a statistically sound approach to normalization in cross-sectional studies on endotelial function? J Appl Physiol 107: 1893–1899, 2009. First published October 15, 2009; doi:10.1152/japplphysiol.00779.2009. También en otras investigaciones se ha demostrado que la FMD es una técnica que provee información de la función endotelial y de los conductos arteriales. La FMD tiene una variación intra e intersujeto, que debe de ser considerada en futuras investigaciones, elemento que en nuestra investigación no se tomo en cuenta ya que el grupo de individuos estudiado era pequeño y no se tomo en cuenta raza, sexo, etc, lo cual puede afectar al momento de análisis de los datos, ya que como se vera mas adelante la FMD es muy variable entre personas. (1) El propósito del este artículo fue investigar la contribución de la variación diurna en SR y FMD y explorar si la variación diurna de la FMD está presente luego de un ejercicio intermitente. Su hipótesis principal fue que la FMD iba a ser menor en la mañana y que esta variación no iba a ser explicada por los cambios de la SR, no iba a estar relacionado. Intermittent exercise abolishes the diurnal variation in endothelial-dependent flow-mediated dilation (FMD) in humans
Helen Jones, Daniel J. Green, Keith George and Greg Atkinson
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol , 2010; volumen 298: 427-432 Bode-Boguer. S, Boguer. R, Klistein. J, Loffer. M, Schaffer. J, Frolich. J. Journal of investigative medicina, 2000; volumen 48: 125-137. Existe una variación circadiana significativa en la tasa de excreción urinaria de nitratos y GMPc.

La alteración en la formación y actividad del ON, contribuye a una alteración de la presión sanguínea en enfermedades cardiovasculares. El pico de la presión arterial se observó a las 6 am y a las 4 pm, mientras que el pico de la tasa de excreción de GMPc y de nitrato fue a las 5 am y a las 8 pm. Se estudiaron tres grupos de 8 sujetos, un grupo está conformado por voluntarios sanos (HV), otro grupo con hipertensión arterial (HT) y el último grupo, con la enfermedad arterial oclusiva periférica (PAOD). Se realizó un monitoreo ambulatorio de la presión sanguínea por 24-H acompañado de 8 periodos de recolección de orina cada tres horas. El oxido nítrico está involucrado en la regulación de la presión sanguínea y del flujo sanguíneo local. Esta actividad biológica se encuentra afectada o deteriorada en presencia de hipertensión o ateroesclerosis. Se demostró que hay un estado fisiológico de vasoconstricción en la mañana que no esta acompañado por cambios en la función endotelial. La disminución de la BAD es consistente con un incremento en la resistencia periférica esperada en este momento del día Los resultados obtenidos coincidieron que la dilatación de la arteria era menor a las 7 (3.8 mm) en comparación con las 5 pm (3.9 mm). Diurnal variation of vascular diameter and reactivity in healthy young men
Bau C.H.D. Bau, A.A. Naujorks, G.A. Rosito and F.D. Fuchs
Braz J Med Biol Res, June 2008, Volume 41(6) 500-503 Otto. M, Svatikova. A, Bellio. R, Santos. S, Hoffman. M, Khandheria. B, et al. Circulation, 2004; volumen 109: 2507-2510 En este artículo probaron la hipótesis de que la función endotelial esta reducida en las primeras horas de la mañana, alrededor de la hora de despertar, comparado con medidas obtenidas después de dormir y luego en el día en personas sanas.

Aquí vemos la discrepancia incluso entre cada trabajo, y con el nuestro original, ya que nuestro artículo habla de una variación diurna de la FMD siendo menor en la mañana, pero en otros trabajo se consiguió que era igual e incluso que aumentaba en las mañanas, ellos mencionan que s e puede deber a que no poseían una muestra grande.
  Black.M, Cable. N, Thijssen. D, Green. D. Am J Physiol Hearth Circ Physiol, 2009; Volumen 297: H1109-H1116. Mujeres Hombres Role of Endogenous Nitric Oxide in Circadian Blood Pressure
Regulation in Healthy Humans and in Patients With Hypertension
or Atherosclerosis
Bode-Boguer. S, Boguer. R, Klistein. J, Loffer. M, Schaffer. J, Frolich. J. Journal of investigative medicina, 2000; volumen 48: 125-137. OS OF Y Aseguran que la edad está directamente asociada con eventos y/o enfermedades cardiovasculares; así como también, la disfunción endotelial.
El impacto de la actividad física y del entrenamiento físico sobre la función del conducto arterial en los seres humanos ancianos y las diferencias del potencial relacionado con el sexo y la práctica de ejercicio no han sido previamente documentado en un solo estudio. Se realizó una evaluación de ultrasonido vascular a las arterias en estudio para la medición de la FMD de las mismas previo y posterior al maratón. La realización de este trabajo como muestra a 15 pacientes de sexo masculino con una edad de 32 años, un peso de 72.7 kg, una estatura de 1.79 m. La toma de la muestra se realizó en dos etapas una pre maratón y una post maratón, en la pre-maratón se tomó dos muestras una a 24 horas de inicio de la carrera y otra 60 min previos a la carrera y la toma del post maratón se tomo unos 30 min finalizado el maratón. Este artículo trata del estudio de los cambios vasculares y cardiacos debido a ejercicios prolongados en humanos, en este caso se realizó en el Maratón de Londres de 2007. Todas las mediciones se realizaron en condiciones estandarizadas después de un ayuno de 6 h, y una abstinencia de 8 h de la cafeína y/o alcohol y por lo menos 24 horas después de una actividad física extenuante. Se comprobó la FMD en un total de 3 grupos (con 46 personas en total), con características etarias diferentes, así como también su nivel de ejercitación, resultando
(Y): 18 jóvenes, entre los 26 años (261), con un total de 9 hombres y 9 mujeres.
(OF): adultos activos, entre los 57 años (572), con un total de 6 mujeres y 6 hombres.
(OS): adultos sedentarios, edades entre los 59 años (592), empleando 8 hombres y 8 mujeres. Impact of age, sex, and exercise on brachial artery flow-mediated dilatation (FMD)
Black.M, Cable. N, Thijssen. D, Green. D. Am J Physiol Hearth Circ Physiol, 2009; Volumen 297: H1109-H1116. El diámetro de la arteria debe ser examinado antes de inflar el manguito por un periodo de tiempo de 1 minuto.
Las mediciones deben llevarse a cabo durante 3 minutos en extremidades superiores y 5 minutos en las inferiores
Se debe calcular la medina del diámetro arterial, después de desinflar en el manguito. Protocolo

Descanso en una habitación tranquila en los días, durante 20 minutos
Posición supina
Manguito debe colocarse distal a la arteria.
Las mujeres pre menopáusica deben ser evaluadas los días 1-7 del ciclo menstrual Requisitos

Paciente en ayuna.
Evitando el consumo de alcohol, cafeína, drogas, por un tiempo de 6 horas.
Las pruebas se realizarán a la misma hora del día para evaluaciones repetidas Evaluación de la dilatación mediada por flujo (FMD) en los seres humanos: una metodología y orientación fisiológica
Ryan A. Harris, Beth Parker, Michael E. Widlansky, Michael E. Tschakovsky and
Dick H. J. Thijssen, Mark A. Black, Kyra E. Pyke, Jaume Padilla, Greg Atkinson, Daniel J. Green
Am J Physiol Heart Circ Physiol 300:H2-H12, 2011. First published 15 October 2010; doi:10.1152/ajpheart.00471.2010 Dawson. E, Whyte. G, Black. M, Jones. H, Hopkins. N, Oxborough. D, et al. J Appl Physiol, 2008; volumen 105: 1562-1568. Changes in vascular and cardiac function after prolonged strenuous exercise in humans
Dawson. E, Whyte. G, Black. M, Jones. H, Hopkins. N, Oxborough. D, et al. J Appl Physiol, 2008; volumen 105: 1562-1568.
Esto indicó que la FMD en la braquial no tuvo una variación significativa, ya que hubo un cambio en el diámetro de la arteria, pero en la arteria femoral donde no ocurrió un cambio significativo en el diámetro si hubo una disminución de la FMD de un aproximado de un 27%. En la arteria femoral fue de 7,62mm previo a la carrera, mientras que posterior a la carrera fue de 7,67mm. El diámetro de la arteria braquial previo a la maratón fue de 4,41mm y posterior a la carrera de 4,85mm. El pico de excreción de nitritos coincide con una disminución de la concentración de GMPc en el lapso de 8pm a 2am. La FMD% mostró una variación diurna: aumentando gradualmente desde las 2PM hasta las 2AM
El diámetro de la arteria braquial varió , presentando un mayor diámetro a las 2AM en comparación de las 8AM Pico matutino en niveles de cortisol
Niveles de epinefrina no mostraron variación en este lapso de tiempo Una disminución en la presión sistólica a las 2 am un subsecuente incremento en horas de la mañana.
Presión diastólica se mantuvo estable a lo largo del día Este estudio se diseñó para evaluar la actividad de la función endotelial a lo largo de un período de 24 horas , en 16 mujeres sanas de edades comprendidas entre 19 y 31 años. Asa Ringqvist y colaboradores estudiaron en estas mujeres la FMD% , NTG%, nitritos , presencia de nitritos en orina así como presencia de cGMP.  Diurnal Variation off flow mediated vasodilatation in healthy premenopausal women.
Ringqvist. A, Caidahl. K, Petersson. A, Wennmalm. A. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2000; volumen 279: H2720-H2725. Características Sistémicas Hemodinamia y Función Renal Hemodinamia y Función Renal Adiposidad Renal Adiposidad Renal Inflamación y Estrés Oxidativo La Proliferación Microvascular Y Actividad Angiogénica Estuvieron Incrementadas En Los Microvasos Corticales más Pequeños (Y): 7.1 +/- 0,8%
(OF): 6.4 +/- 0.7% P:0.05
(OS): 4.8 +/- 0.7% La Estructura Renal Reflejó Vacuolización Tubular Red Microvascular 3D:
Arquitectura y Factores Angiogénicos Inflamación Renal Parámetros Generales Hemodinamia Glomerular Tamaño del Riñón e Histología Renal Tamaño del Riñón e Histología Renal Tamaño del Riñón e Histología Renal Características Sistémicas en Cerdos DILATACIÓN MEDIADA POR FLUJO Red Microvascular y Función Renal Red Microvascular y Función Renal SÍNDROME METABÓLICO Y RIÑÓN FRUCTOSA Y SÍNDROME METABÓLICO SÍNDROME METABÓLICO E HIPERFILTRACIÓN GLOMERULAR COLESTEROLEMIA Y NEOVASCULARIZACIÓN Ciudad Universitaria, Julio del 2012 Facilitador
Dr. Jacobo Villalobos Elaborador por:
Grupo de Práctica #16 Inmunomodulación
FMD
Síndrome Metabólico UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA "LUIS RAZETTI"
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLÓGICAS
CÁTEDRA: FISIOLOGÍA NORMAL Hemodinamia Glomerular Manjula Kurella, et al. “Metabolic Syndrome and the Risk for Chronic Kidney Disease among Nondiabetic Adults”. J Am Soc Nephrol 16: 2134–2140, 2005. GRACIAS POR SU ATENCIÓN SÍNDROME METABÓLICO Y ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Características Sistémicas de los Participantes Frecuencia de SM Por Género y Raza Probabilidad de Desarrollar CKD tras 9 años de seguimiento en presencia o ausencia de SM Distribución de Rasgos de SM en los Participantes del Estudio Probabilidad de Desarrollar SM tras 9 años de seguimiento Según Número de Rasgos de SM: Según Quintil de HOMA de Resistencia a la Insulina: Según Rasgos de SM Individuales:
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