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Proteínas G, 2dos mensajeros

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Marypaz Monroy

on 5 September 2016

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Transcript of Proteínas G, 2dos mensajeros

Tipos de proteínas G
Las proteínas G intervienen en la transducción de señales muy diversas




-Proteínas G
-2dos mensajeros,
-Receptores hormonales
-Defectos en el control de proteínas G

Por: Paola López
Mary Paz Monroy
Luis Rosas Montiel
Daniel Navarro

Qué es una proteína G?
Familia proteica cuya función principal es llevar una señal desde un receptor en la membrana celular hasta una o varias proteínas diana

Reciben su nombre porque están asociadas a GTP
Éstas proteínas tienen actividad GTPasa


proteína Gs: actúan sobre la enzima de forma activadora
proteína Gi: actúan sobre la enzima de forma inhibidora
proteína Gq: estimula la fosfolipasa C
Receptores acoplados a proteínas G (GPCR)
Median las respuestas a una enorme diversidad de moléculas de señalización extracelular: hormonas, neurotransmisores, quimioatrayantes, odorante y saborizantes
Las moléculas señalizadoras pueden ser proteínas, péptidos pequeños o derivados de aminoácidos o ácidos grasos
Transducción de la señal por receptores unidos a proteína G heterotriméricas
Elementos básicos de los sistemas de señalización celular
1. Señalización intercelular mediada por moléculas mensajeras extracelulares (LIGANDOS)
AUTOCRINA:
-Produce mensajero
-Expresa receptor
PARACRINA:
-Mensajeros viajan a distancias cortas por espacio extracelular
ENDOCRINA:
-Hormonas, viajan a largas distancias por torrente sanguíneo
Elementos básicos de los sistemas de señalización celular
2. Expresión de RECEPTORES que reconocen y se unen a la molécula mensajera.

A) Transducción de señal por segundos mensajeros
B) Transducción de señal por reclutamiento de proteínas a la membrana plasmática
1. Unión de ligando a receptor
2. Sustitución de GDP por GTP
3. Unión de G alfa a efector
(lo activa)
4. Efector produce cAMP
(Segundo mensajero)
5. GTPasa de G alfa hidroliza GTP
(desactiva G alfa)
6. Se reintegra la proteína G trimérica
(Efector suspende su actividad)

7. Fosforilación de efector por GRK
(cinasa del receptor unido a proteína G)
8. Unión de ARRESTINA
(Inhibe al receptor unido al ligando)
Grupo: 333
RECEPTORES DE MEMBRANA Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Fosforilación de proteínas tirosina como mecanismo
para la transducción de señal
Las enzimas tirocinas cinasas tienen la función de fosforilar residuos de tirosinas de proteínas como un mecanismo para la transducción de señales
Existen alrededor de 90 proteínas tirocinas cinasas que pueden tener diferentes funciones como:
La expresión de tirosinas cinasas mutantes
puede causar division cel descontrolada y cáncer- ej. leucemia
Las proteínas tirocinas cinasas se pueden dividir en 2 grandes grupos:
Los RTK son activados por factores extracelulares de crecimiento y diferenciación
factor de crecimiento epidérmico
factor de crecimiento derivado de las plaquetas
Dimerización de receptores
La unión de un ligando al RTK causa la dimerizacion de los dominios extracelulares.
Existen 2 mecanismos de dimerización de receptores:
Dimerización mediada por ligandos
Dimerización mediada por receptores
Ligando por sus 2 sitios de unión unidos por puentes disulfuros , se une a 2 receptores (Monómeros inactivos)
Se dimerizan los monómeros inactivos
Mediada por ligandos
Mediada por receptor
Ligando solo tiene un sitio de unión con receptor
Unión ligando con receptor produce un cambio de conformación en el dominio extracelular produciendo una interfase de dimerización
ligandos actúan como reg. alostéricos que producen dímeros
Todo esto culmina en la yuxtaposición de los dominios de la proteína tirosina cinasa y la aproximación de los 2 dominios permite la TRANS-AUTOFOSFORILACION ( fosforilación de residuos tirosínicos en el asa de activación)
Activación de la proteina cinasa
Los sitios de autofosforilación tienen 2 funciones :
regulan la actividad de la cinasa
funcionan como sitios de unión para las otras proteínas de señalización celular
Interacción Proteína- Proteína dependientes de la fosfotirosina
Las proteínas de señalización son capaces de relacionarse con los receptores de las proteínas tirocinas cinasas activados

Activación de las vias de señalización Corriente Abajo
Las proteínas de señalización que contienen SH2 o PTB se unen con los sitios autofosforilados de los receptores formando complejos de señalización con :
Proteínas Adaptadoras
Proteínas de acoplamiento
Factores de transcripción
Enzimas de Señalización
Terminación de la respuesta
La transducción de señales por parte de las RTK casi siempre termina con la interiorización del receptor
Proteína de unión a receptores cb1 por dominio SH2 se une a RTK
Cb1 lleva una enzima que se unirá a ubicuitina
Ubicuitina se une a otras proteínas para interiorizar al receptor
La vía de la cinasa de Ras-MAP
Las proteínas Ras intervienen en la regulación de numerosos procesos como: división celular, diferenciación, expresión génica , organización del citoesqueleto , trafico de vesículas y transporte núcleo citoplasmático
Ras es una pequeña GTP-asa que se mantiene en la superficie interna de la membrana plasmática
Ras pertenecen a una superfamilia de 150 pequeñas proteínas G, pero a diferencia de estas Ras consiste en 1 sola subunidad pequeña
Las Ras se pueden encontrar de 2 formas: unidas a GTP (activo), unidas a GDP (inactivo)
Ras-GTP se unen y activan proteínas de señalización corriente abajo y se desactivan por hidrólisis de GTP
Las mutaciones de RAS humano que derivan en la formación de tumores
previenen que se hidrolice GTP a GDP , por lo tanto las RAS permanecen siempre "encendidas" y la célula siempre esta en modo proliferativo.
Proteinas Accesorias
El estado activo o inactivo de las Ras se favorece por proteínas accesorias que se unen a la proteína G
GAP- la capacidad de hidrolizar GTP se acelera con esta proteina
GEF- inactiva a la proteina G y estimula la liberacion de GDP para que se una con un GTP
GDI- inhiben liberaciond de GDP
Neurofibromatosis 1
Cascada de la Cinasa Ras-Map
La vía transmite información de la membrana plasmática al núcleo
La vía se activa cuando un factor de crecimiento (EGF o PDGF) se une con el dominio extracelular de su RTK
Las RTK activadas tienen residuos tirosina fosforilados que actúan como sitios de acoplamiento para la proteína adaptadora Grb2


A su vez Grb2 se une con Sos ( que es un GEF)


El complejo Grb2-Sos se traslada desde el citoplasma a la superficie citoplasmática membrana plasmática


se activa RAS liberandose GDP y se sustituye por GTP

se crea una interfase de unión para RAF y este se une a la membrana plasmática donde se activa por reacciones de fosforilación y desfosforilación
Mek se activa por fosforilación de RAF
Mek fosforila y activa a su vez a 2 cinasas de MAP
ERK-1 y ERK-2
Estas 2 cinasas de MAP entran al núcleo donde se fosforila y activa factores de transcripción (Elk-1)
Al final se activan genes que participan en la proliferación celular
incluida la ciclidina D1
Muchas de las proteínas que participan en la vía de señalización
se descubrieron porque se codifican en oncogenes, esto incluye a los genes:

Adaptación de la cinasa MAP para transmitir diferentes
tipos de información
El centro de la vía contiene un trio de enzimas que actúan
una después de la otra y sirven para que los mamíferos puedan ensamblar
varias vías distintas de las cinasas MAP (MAPKKK, MAPKK, MAPK)
La cascada de las cinasas Map se utiliza en todas las eucariotas investigadas:
levaduras para que las células respondan a las feromonas de apareamiento
en plantas con flor para defensa de patógenos
Señalización del receptor para la insulina
1. Cuando se eleva la glicemia como después de una comida rica en carbohidratos , las células B del páncreas reaccionan con la secreción de insulina
2. La insulina es un mensajero que informa a las células que las concentraciones de glucosa están elevadas
3. La células hepáticas responden a este mensaje con la captación de glucosa
El receptor para la insulina es una proteína tirocina cinasa
El receptor para la insulina esta formado por:
- Una cadena alfa extracelular
- Una cadena beta que tiene 3 regiones:
región extracelular
región transmembrana
región citoplasmatica



Las cadenas alfa y beta se unen por enlaces disulfuro
Los receptores para insulina están inactivos en ausencia de ligando
El dímero para la insulina se une cuando llega una sola molécula de
la hormona al receptor
Esto ocasiona a su vez que los dominios tirosina cinasa en el interior
de la célula se aproximen entre si
Esto da lugar a la transautofosforilación y activación del receptor
En los sitios de autofosforilación se reclutan en forma directa proteínas
de acoplamiento IRS (con dominio PTB)
A su vez estos sustratos suministran sitios de unión para proteínas con
dominio SH2 ( PI3K, Grb2, Shp2)
La PI3K fosforil a los fosfoinositidos de el anillo de inositol y nos dan 2
productos que proporcionan sitios de union para prot con dominio PH
PDK1
PKB- media resp a insulina
Transporte de Glucosa
El transportador GLUT4 transporta
glucosa dependiendo de insulina
El transportador GLUT4 se encuentra en vesículas
dentro del citoplasma de las células que responden
a esta hormona
Las vesículas de Glut4 se fusionan con la membrana
en respuesta a la insulina -> TRANSLOCACIÓN
(depende de PI3K y PKB)
Se incrementa la captación de glucosa
Diabetes Mellitus
Hay 2 clases de diabetes
DM1: 5-10%
DM2: 90-95%
En la DM2 las concentraciones elevadas de insulina sobreestimulan a las cel. hepáticas (resistencia a la insulina) y estas células dejan de responder a esta hormona, aumentando así la glucosa plasm, haciendo que el páncreas secrete aun mas insulina, provocando muerte de células B
Tipos de Receptores Hormonales
La señalizacion hormonal se divide en 2:
Señalización por hormonas esteroideas
Señalización por hormonas polipeptídicas y monoaminas
Atraviesan las membranas celulares
Actuan a través de receptores de membrana
Estas no pueden atravesar la membrana plasmática y deben iniciar sus efectos a través de receptores de superficie celular.
Estas hormonas se conocen como primeros mensajeros y ponen en marcha cascadas de señalización
regulación del crecimiento
división y diferenciación celular
supervivencia
migración de las células
RTK ( Proteínas tirocinas cinasas receptoras)
Proteínas tirocinas cinasas citoplasmáticas
Estas proteínas tienen dominios que se unen de manera específica a los residuos de tirosina fosforilados:

SH2
PTB
RAS
RAF
inclusive los genes de varias RTK
glucocorticoides
mineralocorticoides
hormonas sexuales
vitamina D
Hormonas esteroideas
Atraviesan la membrana plasmática y
ejercen su acción mediante receptores citoplasmáticos
Hormonas polipeptídicas
Trastornos relacionados con los receptores unidos a
proteínas G
Retinitis pigmentosa (RP)
Se caracteriza por la degeneración progresiva de la retina hasta llegar a la ceguera
Causa: mutaciones en el gen que codifica la rodopsina
Mutaciones que provocan:

terminación prematura o plegamiento inadecuado de la proteína
síntesis de rodopsina que no activa a su proteína G
Trastornos relacionados con los receptores unidos a
proteínas G
Adenoma tiroideo
Tumor tiroideo benigno
Mutación somática
Las células de estos tumores secretan hormona tiroidea sin necesidad de estimulos de TSH
Pubertad precoz e seudohipoparatiroidismo
Trastornos relacionados con los receptores unidos a
proteínas G
Sustitución de un sólo aminoácido (mutación) en una de las isoformas de la proteína G
-Temperatura inferior a la corporal normal:
Proteína G mutante activa
-Temperatura corporal normal:
Proteína G mutante inactiva


Toxinas
Toxina del cólera
Modifica la subunidad alpha de la proteína G
Inhibe su actividad GTPasa en las células del epitelio intestinal
Adenilil ciclasa en modo activado
- Enfermedad infecto-contagiosa intestinal aguda
- Produce una diarrea secretoria caracterizada por deposiciones semejantes al agua de arroz
Qué sucede?
SEGUNDOS MENSAJEROS
Toxinas
Toxina de la tos ferina
- Enfermedad infecciosa aguda de las vías respiratorias altas
- Causada por la bacteria gramnegativa Bordetella pertussis
Qué pasa?
Desactiva la subunidad alpha de la proteína G
Evasión de la respuesta inmunitaria
Función de los GPCR en la percepción sensorial
- Rodopsina: proteína sensible a la luz, presente en los bastones de la retina
- Receptores olfatorios: cada neurona tiene sólo uno de los cientos de receptores olfatorios diferentes

- Receptores del gusto: para alimentos amargos (T2R) o dulces
Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2)
La hidrólisis de este fosfolípido de membrana genera dos segundos mensajeros:
Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3)
DAG
- Producto hidrosoluble
- Se libera al citosol
- Actúa como movilizador de los depósitos intracelulares de calcio

- Segundo mensajero lipídico
- Anclado a la membrana por medio de cadenas laterales hidrofóbicas de los ácidos grasos
- Activa a la familia de enzimas proteína cinasa C (PKC)
Fosfolipasas
Hidrolizan la fosfatidilcolina o la fosfatidiletanolamina generando
segundos mensajeros lipídicos
AMP cíclico (AMPc)
fosfatidilcolina:
- ácido araquidónico (PLA2)
- dif. tipos de DAG (PLC)
- ácido fosfatídico (PLD)

fosfatidiletanolamina:
en respuesta a la estimulación por hormonas
Las señales pueden activar diferentes subtipos de receptores con consecuencias distintas
Metabolismo del AMPc
Acción de AMPc en la
regulación del metabolismo del glucógeno y expresión de genes.
Ligando:
Glucagón/Adrenalina
Receptor
:
Beta adrenérgico
Efector:
Adenil Ciclasa
2do Mensajero:
AMPc
Enzima de señalización:
Proteína Cinasa A

Glucogenolisis/Glucogénesis
Inducción o represión de genes:
:
Activación de factores de transcripción en NÚCLEO
CREB/ATF
La cascada de señalización amplifica la señal hormonal
Inhibidores de FOSFODIESTERASAS como agentes terapéuticos
Milrinona
Selectiva para inhibir: PDE3

Elevación de AMPc y PKA activa
Fosforilación de canales de Ca++
Aumento de Ca++ intracelular
Aumenta la fueza de contracción del corazón
Ca2+ : mensajero intracelular
Se usa en:
Contracción muscular
División celular
Secreción
Fecundación
Transmisión sináptica
Metabolismo
Transcripción
Movimiento celular

Regulación
Bombas de Ca2+ al exterior de la célula
Intercambiadores de Ca2+
Canales iónicos de Ca2+ de membrana y del retículo endoplásmico se mantienen cerrados
¿Cómo entra el Ca2+ a la célula?

Forma #1
1. Una molécula extracelular mensajera interactúa con GPCR
2. Se activa la fosfolipasa C-Beta, que divide la fosfoinosítida PIP2 , para liberar IP3
3. IP3 abre conductos de Ca en membrana de RE y aumenta concentración citosólica de Ca2+.

Forma 2: Ryr
1. Despolarización de membrana
2. Entrada de pequeña cantidad de Ca2+ al citosol
3. Ca2+ se une a RyR en membrana de RE
4. Liberación de Ca2+ almacenado en RE
5. Contracción celular

Fecundación
Proteínas fijadoras de Ca2+ : Calmodulina
El complejo Ca2+-CaM, dependiendo de la célula puede unirse a :
-Proteína cinasa
-Fosfodierterasa de nucleóticdo cíclico
-Conducto iónico
-Sistema de transporte de calcio de la membrana plasmática.

NO: mensajero intercelular
Síntesis
eNOS
iNOS
nNOS

Actúa en procesos:
- Anticoagulación
- Neurotransmisión
- Relajación de mlv
- Percepción visual

Mecanismo de acción
1. ACh se une a célula endotelal
2. Esto induce un aumento citosólico de Ca2+
3. Ca2+ activa la NOS
4. El NO difunde por membrana plasmática hacia células del mlv

Mecanismo de acción
5. En estas se une y estimula la guanilil ciclasa, la cual
6. Sintetiza GMPc
7. Este disminuye la concentración de Ca2+ en mlv
8. Lo cual induce la relajación muscular y vasodilatación

¿Qué hace?
Inhibición de fosfodiesterasa
Actúa como inhibidor de la fosfodiesterasa, la cual destruye el GMPc, por tanto, el GMPc seguirá presente y esto promoverá el desarrollo y mantenimiento de la erección.
Este actúa en isoformas de la fosfodiesterasa en particular: PDE5.

Ácido araquidónico como segundo mensajero
Ácido graso de 20 carbonos c/ 4 enlaces dobles.
Regula enzimas de señalización como:
PLC
Isoformas alfa, beta y gamma de la PKC

Fosfolipasa A2 citosólica específica de fosfatidilcolina

Regulada por Ca
Regulada por fosforilación de residuos de serina

Ácido araquidónico como segundo mensajero
Fosfolipasa A2 secretoras (sPLA2)
Interviene en la formación de ácido araquidónico que actúa en la inflamación.

Esta enzima se encuentra en altas concentraciones en venenos de serpiente y en jugos pancreáticos.

Ácido araquidónico
Eicosanoides

Prostaglandinas
Prostaciclina
Tromboxanos
Leucotrienos

Los cuales actúan en:

Modulación de contracción del mlv
Agregación plaquetaria
Secreción de ácido gástrico
Equilibrio hidrosalino
Mediadores de dolor y respuestas inflamatorias
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