Loading presentation...

Present Remotely

Send the link below via email or IM

Copy

Present to your audience

Start remote presentation

  • Invited audience members will follow you as you navigate and present
  • People invited to a presentation do not need a Prezi account
  • This link expires 10 minutes after you close the presentation
  • A maximum of 30 users can follow your presentation
  • Learn more about this feature in our knowledge base article

Do you really want to delete this prezi?

Neither you, nor the coeditors you shared it with will be able to recover it again.

DeleteCancel

Make your likes visible on Facebook?

Connect your Facebook account to Prezi and let your likes appear on your timeline.
You can change this under Settings & Account at any time.

No, thanks

BAKTERİLERDEKİ EFFLUX POMPA SİSTEMİNİN ANTİBİTOTİK DİRENCİND

No description
by

Cosmolife Güzellksalonu

on 6 April 2015

Comments (0)

Please log in to add your comment.

Report abuse

Transcript of BAKTERİLERDEKİ EFFLUX POMPA SİSTEMİNİN ANTİBİTOTİK DİRENCİND

direnç gelişimi
effluX pompası
EFFLUX POMPA SİSTEMİ
Aktivasyonu;
GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE
EFFLUX POMPA SİSTEMİ
DİRENÇ MEKANİZMALARI
EFFLUX POMPA SİSTEMİ
ENZİM ÜRETİMİNE BAĞLI DİRENÇ GELİŞİMİ
beta laktam

aminoglikozid

kloramfenikol
BAĞLANMA NOKTALARININ MODİFİKASYONU
penisilin

kinolon

makrolid

tetrasiklin
MEMBRAN GEÇİRGENLİĞİNİN BOZULMASI
beta-laktam

penisilin

kinolon grubu
EFFLUX POMPA SİSTEMİNE BAĞLI DİRENÇ
karbapenem

kinolon

tetrasiklin

mokrolid
bakteri


maya


küf


insan

substrat ve amfilik ilaçlardan hücreyi koruma


Düzenleyici genlerin yapısında meydana gelen mutasyonlar


Enerji Gerekli
proton aktivasyonu
ATP
EFFLUX POMPA SİSTEMİ
Kullandıkları enerji kaynağı

Transport yolu

Filogenetik özellikleri

Yapısal özellikleri

Substrat profilleri
BİRİNCİL EFFLUX POMPA SİSTEMİ
İKİNCİL EFFLUX POMPA SİSTEMİ
Birincil Efflux pompa sistemi
ATP binding casette (ABC)

Özellikle ökaryotların antibiyotik atılımında
İkincil efflux pompa sistemleri
Small Multidrug Resistance (SMR)

Resistance Nodulation-cell Division (RND)


Major Facilitator Superfamily (MFS)

Multidrug and toxic compound extrusion (MATE)
Campylobacter jejuni
Stenotrophomonas maltophilia
RND üst ailesinden pompa sistemine sahip

pompa proteini:
SmeC


kinolon direncine neden
mekanizma kontrolü
smeRS
geni taraf ndan

EFFLUX POMPA SİSTEMİNİN ANTİBİYOTİK DİRENCİNDEKİ ROLÜ
Streptococcus pneumoniae
penisiline
dirençli diğer birçok antibiyotiğe dirençli




Çevresel uyarılar
suşlar
kinolon direncinde RND üst ailesinden AcrB proteini ve AcrA füzyon proteini rol al r
H.influenzae
Dünyada giderek yaygınlaşan florokinolon direnci

bakterinin gyrA geninde meydana gelen nokta mutasyonu ve CMeABC pompası florokinolonlara dirençli suşların çıkmasına neden
l
l
07.04.2015
Bio.Mehtap SOYSAL
Dan şman: Prof.Dr.Ahmet Y lmaz ÇOBAN
l l
l
Antibiyotiğin bakteri hücresi içinde yeterli konsantrasyona ulaşamaması

Bu iki şekilde olur:

Girişin engellenmesi:
Membran antibiyotiğe geçirgendeğildir (imipenem)

Antibiyotiğin
dışa-atım pompaları (Efflux pompası)
ile dışarı atılması (tetrasiklin)

POMPA MEKANİZMASI
İLE
DİRENÇ
KAZANMA
YETENEĞİNE SAHİP
GRAM NEGATİF
BAKTERİLER

yapısal düzeyde sentezi doğal dirence katkı

yüksek düzey sentezi farklı sınıf antibimikrobiyal ilaç

dezenfektan

boya
yüksek düzey çoklu ilaç direnci
Kolay difüze olan moleküllere karşı doğal korunma
Transport proteinlerinden oluşur
Proteinleri antimikrobiyal ilaçları aktif olarak
hücre dışına atarak ilacın hedefine ulaşmasını engeller
En önemli grup
RND
süper ailesi

Aralarında belirgin bir homoloji bulunan 3 proteinden meydana gelir ve 3 elemanlı pompa sistemleri adını alır

Bu üç elemanlı pompa sistemleri:
1.
Sitoplazmik zar üzerindeki pompa proteini

2.
Periplazmik aralıktaki bir membran füzyon proteini (MFP)

3.
Dış membranda yer alan bir kanal proteini (OMP)
GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE
EFFLUX POMPA SİSTEMİ
İlk kez 1976’da,
memeli hücre membranında yer alan P-glikoproteininin

kanser ilaçlarına

bakteri hücre membranında yer alan Tet pompa proteininin

tetrasiklin direncine

çoklu ilaç direncine yol açan aktif pompa genlerinin
bakterilerde ve diğer bir çok patojen mikroorganizmada
(Candida albicans, Plasmodium falciparum)
yaygın bulunur
Bakterilerde aktif pompa sistemlerini yöneten proteinler;

Besinlerin ve iyonların hücreye alınmasını,

Metabolik son ürünlerin ve zararlı maddelerin hücre dışına atılmasını,

Bakterilerin birbirleri ve çevreleriyle olan ilişkilerini düzenleyen protein ailesi

Escherichia coli

AcrB
Pseudomonas aeruginosa

MexB
Neisseria meningitidis

MtrD

E.colide

37 adet, transport proteinini kodlayan gen

Tet
gibi ilaca özgü proteinleri
kodlar

AcrAB-TolC pompasının esas önemi
mutasyon sonucu sentezinin artması

Ekspresyondaki artış
bir çok Gram negatif bakteride florokinolon antibiyotiklere yüksek
düzey dirence










Neisseria gonorrhoeae’
de de üç komponentli RND tipi bir pompa sistemi olan MtrCDE’nin ifadesindeki artış, çeşitli hidrofobik bileşiklere (penisilinler,makrolidler, rifamisinler, deterjanlar, safra tuzları ve steroid hormonlar) dirençten sorumlu

MtrCDE homologlarının varlığı
N.meningitidis
’te de gösterilmiştir

Pseudomonas aeruginosa
Klinikte sorun teşkil eden yüksek düzey çoklu ilaç direncinde etkili esas mekanizmanın
RND
tipi pompa sistemleri

Kinolon

4.kuşak sefalosporin
Mikobakterilerde EFFLUX
Pompa
Sistemleri

Bir bitki indol alkaloidi

Memeli hücrelerinde ve gram pozitif bakterilerde (NorA, bmr) ilaç pompa proteinlerinin fonksiyonunu inhibe
effluX pompası
Sitoplazmik membranda yerleşim gösterir

Aralarında belirgin bir homoloji mevcut

Aminoasit dizileri arasındaki homolojiye göre 5 süper protein ailesi
EFFLUX Pompa proteinleri
EFFLUX Pompa Proteinleri
Bazı bakteriler antibiyotiğin girişini engelleyen veya modifiye eden enzimlere sahiptirler (Penisilinaz)
Hedef yapısındaki değişiklikten dolayı antibiyotik istenen hedefine bağlanamaz
Direnç
Direnç
Direnç
proton aktivasyonu
ATP
Tet Pompaları
Plazmid

Tet (K)
Tet (L)

Gram-negatif bakteriler
Kromozomal


Tet (A)
Tet (B)
Tet (C)
Tet (D)
Gram-pozitif bakteriler
S. aureus
Bacillus spp.
Staphylococcus spp.
Streptococcus spp.
ABC, MFS, MATE, SMR, RND

Çoklu İlaç Direncinde;
RND
ailesi aktif pompa proteinleri

• Membran Füzyon Proteini ve Dış Membran Proteini ile kompleks
RND tipi çoklu ilaç pompa proteinlerinin en iyi bilinen örnekleri

Doğal
Kazanılmış çoklu ilaç direncinde etkin rol

Beta laktam
Florokinolon
Tetrasiklin,
Kloramfenikol ve trimetoprimi içeren çoklu ilaç direnci
GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE
EFFLUX POMPA SİSTEMİ
RND tipi pompa proteinleri
RND pompa proteinlerinin aşırı üretimi:
çoklu ilaç direncine yol açan
transport proteinlerini kodlar
AcrAB-TolC
’nin substrat profili çok geniş olup,

Tetrasiklin
Kloramfenikol,
Beta-laktamlar,
Novobiyosin,
Makrolidler,
Fusidik asit gibi yapısal olarak benzerlik göstermeyen antibiyotikleri, boyaları, deterjanları ve organik çözücüleri kapsar
GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE
EFFLUX POMPA SİSTEMİ
GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE
EFFLUX POMPA SİSTEMİ
GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE
EFFLUX POMPA SİSTEMİ
MexAB-OprM
MexCD-OprJ
Mex-EF-OprN
MexXY-OprM
MexJK-OprM
MexGHI-OpmD
hem doğal hem de yüksek düzey antimikrobiyal ilaç direncinde
çok etkin rol oynamakta



İntrinsik direnç
Tetrasiklin,
Makrolid,
Kloramfenikol,
Norfloksasin,
Beta-laktam

Yüksek düzey direnç
Beta-laktamlar (inhibitörler dahil),
Meropenem,
Kinolonlar,
Makrolidler,
Tetrasiklin,
Kloramfenikol,
Novobiyosin,
Sulfonamidler,
Trimetoprim,
Boyalar,
Beterjanlar
İmipeneme etkisiz
GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE AKTİF POMPA SİSTEMİ
GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE AKTİF POMPA SİSTEMİ
P. aeruginosa: MexAB-OprM
GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE AKTİF POMPA SİSTEMİ
Yüksek düzey ekspresyon
RND: Pseudomonas aeruginosa

Kinolon

Kloramfenikol

Trimetoprim

İmipenem
Aminoglikozid direnci
MexCD-OprJ
MexXY-OprM
MexEF-OprN
ÇOKLU İLAÇ EFFLUX POMPASI İNHİBİTÖRLERİ
VERAPAMİL
Kalsiyum kanal antagonisti

Memeli hücrelerinde, P. falciparum’da çoklu ilaç atım inhibitörü
REZERPİN
EFFLUX POMPA SİSTEMİNDEKİ DİRENÇ NASIL ÖNLENEBİLİR?
POMPA
MEKANİZMALARI
İLE
DİRENÇ
KAZANMA
YETENEĞİNE
SAHİP
GRAM POZİTİF
BAKTERİLER

SUNUM AKIŞI
GRAM NEGATİF BAKTEİRLERDE AKTİF POMPA SİSTEMİ
Ade A Ade B Ade C

Aminoglikozid,
BETA-laktam,
Florokinolonlar,
Tetrasiklin,
Tigesiklin,
Eritromisin,
Kloramfenikol,
Trimetoprim
Acinetobacter baumannii
GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE AKTİF POMPA SİSTEMİ
RND Pompalar
Stenotrophomonas maltophilia
SmeAB-C

Florokinolon
Beta-laktam
AgM
SmeDE-F
Florokinolon
Eritromisin
Tetrasiklin
Organik çözücüler
Burkholderia cepacia
CeoAB-OprM
Kloramfenikol
Florokinolon
Trimetoprim
GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE AKTİF POMPA SİSTEMİ
RND Pompalar
ABC -MsrA
Makrolid
Streptogramin B
MFS-NorA
Florokinolon
Stapyhlococcus aureus
MFS-MefA
Makrolid
Stapylococcus pyogenes
MFS-MreA
makrolid
kloromfenikol
Stapyhlococcus agalactiae
Enterococcus faecalis
MFS-EmeA
Norfloksasin
etidyum bromür
ABC
Mycobacteium tuberculosis
ABC
MFS-Tap/P55/EfpA
SMR-Mmr
Mycobacterium smegmatis
MFS-
LfrA
Mycobacterium fortiutum
MFS-Tap
ÇOKLU İLAÇ ATIM POMPASI İNHİBİTÖRLERİ
İLACA ÖZGÜ ATIM POMPASI İNHİBİTÖRLERİ
ı inhibisyonu
4 ÜYELİ NAFTALİN YAPISI GEREKLİ

13-cyclopentylthio-5-OH tetracycline

Ginsenosides

İndol deriveleri
RND ATIM POMPASI İNHİBİTÖRLERİ
Phenylalanyl-arginyl-beta-naphtylamide

1-(1-naphthylmethyl)-piperazine

Peptidomimetikler

Benastatin
KAYNAKLAR
RND
Aktif Pompa İnhibitorleri

Atım pompalarından etkilenmeyen antimikrobiyallerin geliştirilmesi
Tet atım pompası
BAKTERİLERDEKİ DİRENÇ MEKANİZMALARI

EFFLUX POMPASI

EFFLUX POMPA PROTEİNLERİ

DİRENÇ GELİŞİMİ

EFFLUX POMPA SİSTEMİNE BAĞLI DİRENÇ

EFFLUX POMPA AKTİVASYONU

EFFLUX POMPA MEKANİZMASI İLE DİRENÇ KAZANMA YETENEĞİNE SAHİP GRAM NEGATİF BAKTERİLER

EFFLUX POMPA MEKANİZMASI İLE DİRENÇ KAZANMA YETENEĞİNE SAHİP GRAM POZİTİF BAKTERİLER

MİKOBAKTERİLERDE EFFLUX POMPA SİSTEMİ

EFFLUX POMPA SİSTEMİ İNHİBİTÖRLERİ
Direnç
EFFLUX POMPA SİSTEMİNİN ANTİBİYOTİK DİRENCİNDEKİ ROLÜ
florokinolon
etidyumbromid
aminoglikozid
tetrasiklin
izoniyazid
inh
rezerpin
eritromisin
etidyumbromid
tetrafenilfosfonyum
daunorubisin
doksorubisin
etidyumbromid
aminoglikozid
tetrasiklin
P.aeruginosa
MexAB
MefE
PmrA
MFS
Florokinolon
makrolid
MFS-QacA
kloramfenikol
akriflavin
etidyum bromür
diamidin
dörtlü amonyum bileşikleri
ABC11
ABC16
ABC23
Lsa
pentamidin
klorheksidin
eritromisin
azitromisin
klaritromisin
virginiamycin
klindamisin

Morita Y, Sobel ML, Poole K (March 2006). "Antibiotic inducibility of the MexXY multidrug efflux system of Pseudomonas aeruginosa: involvement of the antibiotic-inducible PA5471 gene product.". Antimicrob. Agents Chemother. 188 (5): 1847–55. doi:10.1128/JB.188.5.1847-1855.2006. PMC 1426571. PMID 16484195.

Molnár J., Engi H., Hohmann J., Molnár P., Deli J., Wesolowska O., Michalak K., Wang Q. "Reversal of multidrug resistance by natural substances from plants" Current Topics in Medicinal Chemistry 2010 10:17 (1757-1768)

Banoee, M.; Seif, S.; Nazari, Z. E.; Jafari-Fesharaki, P.; Shahverdi, H. R.; ; Moballegh, A.; Moghaddam, K. M.; Shahverdi, A. R. (2010). "ZnO nanoparticles enhanced antibacterial activity of ciprofloxacin against Staphylococcus aureus and Escherichia coli". J Biomed Mater Res B Appl Biomater 93 (2): 557–61. doi:10.1002/jbm.b.31615. PMID 20225250.

http://www.tmc-online.org-21nisan/ufuk_hasdemir_atim_pompalarina_bagli_antimikrobiyal_direnc

Mikroorganizmalarda Direnç Mekanizması Olarak Aktif Pompa Sistemleri,Dr. Pınar ZARAKOLU,Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları

www.hastaneinfeksiyonlarıdergisi.org/manag ete/fu_folder/2003-03/html/2003-7-3-111-117.htm

Bambeke FV, Balzi E, Tulkens PM. Antibiotic efflux pumps. Biochem Pharmacol 2000;60:45-70.

Gibbons S, Oluwatuyi M, Kaatz GW. A novel inhibitor of multidrug efflux pumps in Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 2003;51:13-7.

Kaye KS, Fraimow HS, Abrutyn E. Pathogens resistant to antimicrobials agents; epidemiology, molecular mechanisms, and clinical management. Infect Dis Clin North Am 2000;14:293-319.

Livermore DM. Bacterial resistance: Origins, epidemiology, and impact. Clin Infect Dis 2003;36: 11-23.

Luo N, Sahin O, Lin J, Michel LO, Zhang O. In vivo selection of Campylobacter isolates with high levels of fluoroquinolone resistance associated with gyrA mutations and the function of the

CmeABC efflux pump. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:390-4.

Pechere JC. Efflux mediated resistance. The symposium antibiotic resistance: The challenge of the new millennium. 21st International Congress of Chemotherapy. July 5, 1999, Birmingham, UK.

Poole K, Srikumar R. Multidrug efflux in Pseudomonas aeruginosa: Components, mechanisms and clinical significance. Curr Top Med Chem 2001;1:59-71.




TEŞEKKÜRLER...
sadece prokaryotlarda
nfx-B tipi mutasyon
nfx-C tipi mutasyon
gram pozitif bakterilerde pompa sistemi ile ilaç molekülünün dIşarI atIlmasI
ŞEKİL;
ŞEKİL;mikobakterilerde pompa sistemi ile ilaç molekülünün dIşarI atIlmasI
Full transcript