Loading presentation...

Present Remotely

Send the link below via email or IM

Copy

Present to your audience

Start remote presentation

  • Invited audience members will follow you as you navigate and present
  • People invited to a presentation do not need a Prezi account
  • This link expires 10 minutes after you close the presentation
  • A maximum of 30 users can follow your presentation
  • Learn more about this feature in our knowledge base article

Do you really want to delete this prezi?

Neither you, nor the coeditors you shared it with will be able to recover it again.

DeleteCancel

Make your likes visible on Facebook?

Connect your Facebook account to Prezi and let your likes appear on your timeline.
You can change this under Settings & Account at any time.

No, thanks

Oncogenes y Protooncogénes

No description
by

Fac Med

on 15 April 2014

Comments (0)

Please log in to add your comment.

Report abuse

Transcript of Oncogenes y Protooncogénes

Oncogenes y Protooncogenes
Oncogenes
Genes supresores de tumores
Los genes
inhibidores
de la división celular, por lo tanto inhibidores del cáncer.

Recesivos
: Ambas copias del gen deben estar mutadas para impedir toda inhibición
Oncogenes y Protooncogenes
En el hombre se han identificado más de 40 genes cuya función está relacionada directamente con los complejos sistemas de señales que regulan el
crecimiento
, la
proliferación
y la
división celular
.

Estos genes reciben el nombre de
protooncogenes
, debido a que bajo ciertas condiciones, pueden funcionar como
oncogenes
, es decir, como secuencias de ADN que dirigen mecanismos que llevan a la formación de
neoplasia
.
Control de la división celular
Las señales que regulan la división celular se dividen en 2 tipos básicos:
Estimuladoras:
Inhibidoras:
"frenos" de la división celular
La división celular esta controlada tanto por aceleradores como por frenos

El cáncer puede surgir a partir de
mutaciones
en señales tanto
activadoras
como
inhibidoras
Genes
estimuladores
de la división celular
- Una mutación puede transformarlos en hiperactivos o activarlos en un momento inadecuado

Dominantes:
Es suficiente la mutación en una sola copia del gen para producir su efecto


Protooncogenes
Genes responsables de
funciones normales
de las células, normalmente de la producción de factores estimuladores

Cuando mutan se transforman en
oncogenes

La división celular también puede ser
estimulada
cuando los
genes inhibitorios
se
inactivan
Genes reparadores del DNA
Las mutaciones en genes reparadores aumentan la posibilidad de tener fallas en cualquiera de los 2 sistemas.
Un organismo heterocigoto para una mutación no desarrolla la enfermedad porque el alelo normal sigue produciendo el agente supresor del tumor, pero están predispuestos a desarrollar cáncer.
Perdida de la heterocigosidad
La inactivación o la pérdida del alelo funcional elimina el producto supresor del tumor, provocando cáncer
"aceleradores" de la división celular
Tipos de oncogenes
Existen 5 clases de oncogenes:

Factores de crecimiento secretados
Receptores de la superficie celular
Componentes de sistemas de transducción de señal intracelulares
Proteínas nucleares de enlace de DNA, inclusive factores de transcripción
Componentes de la red de las ciclinas, cinasas dependientes de ciclinas e inhibidores de cinasa que rigen la progresión a través del ciclo celular.

El heterocigoto produce solo la mitad de la cantidad del producto codificado por el gen

Generalmente esta cantidad es suficiente para los procesos celulares que previenen la formación de tumores, pero es
menos
que la cantidad óptima, a veces otros factores pueden sumarse a éste y producir cáncer.

A la
aparición de un rasgo normalmente recesivo
en una célula o un organismo que es heterocigoto se le llama
haploinsuficiencia
Genes supresores de tumores
Perdida de la heterocigosidad
Oncogenes
Oncogenes conocidos y neoplasias asociadas
Conversión de protooncogén a oncogén
Para convertirse en oncogenes, los protooncogenes deben ser
“activados”
, es decir, son modificados por:

Sustancias químicas
Radiaciones
Virus.

Gen

RAS
Un gen mutante
RAS
derivado de una línea celular de carcinoma vesical fue uno de los primeros oncogenes activados descubiertos.

RAS codifica una proteína perteneciente a una gran familia de proteínas pequeñas de unión a GTP (proteínas G).

Las

proteínas G
actúan como dispositivos moleculares de
«encendido-apagado»
que activan o inhiben moléculas cuando se unen a la GTP, pero que finalizan su efecto cuando este GTP es convertido en GDP por una GTPasa intrínseca.

El oncogén activado y su protooncogén correspondiente sólo diferían en un único nucleótido.
La alteración, una mutación puntual en una célula somática, daba lugar a la síntesis de una proteína Ras anómala que era capaz de emitir
señales de manera continuada
, incluso en ausencia de unión a GTP.
El gen RAS mutante

estimulaba el crecimiento
de la línea celular, convirtiéndola en un tumor.

Mecanismos de activación
Los mecanismos conocidos son para la activación de los oncogenes son los siguientes:

Redistribución cromosómica:
Los oncogenes no siempre son resultado de una mutación en el DNA. En algunos casos, un protooncogén es activado por una mutación cromosómica, generalmente mediante
translocación
.

En algunos casos, los puntos de fragmentación de la translocación están en el interior de intrones de dos genes, lo que da lugar a la fusión de los dos genes con
formación de un gen anómalo
que codifica una proteína híbrida con propiedades oncogénicas nuevas.
Ej. Cromosomas 9 y 22: Leucemia mieloide crónica

En otros casos, la translocación activa un oncogén colocándolo a continuación de un
promotor
constitutivo y sólido que pertenece a otro gen.
Ej. Cromosomas 18 y 14: Linfoma de Burkitt
Transducción:
Un retrovirus “secuestra” un protooncogen incorporándose al genoma y convirtiéndose así en un
provirus
.

El provirus se inserta cerca del proto-oncogen; se produce laco-transcripción de la secuencia del protooncogén y de la secuencia viral.
El protooncogén transcrito se comporta anormalmente cuando es reintroducido al genoma de otra célula constituyendo así, un oncogén activado.

Mutagénesis por inserción:
La célula es infectada por un virus que posee un gen promotor; el promotor se inserta en la vecindad de un protooncogén, esta acción ocasiona la pérdida de la regulación del protooncogen, lo cual lleva a la generación de un oncogén.

Mutaciones puntuales.
Alteraciones moleculares en un punto preciso del proto-oncogen.





Mecanismos de activación
Amplificación:
Se ha demostrado que la formación de múltiples copias de un oncogen (en particular de la familia erb), está relacionada directamente con el grado de agresividad del cáncer de mama.

Algunos oncogenes codifican para proteínas como los
factores de crecimiento
, o que participan directamente en la
transcripción
o bien en la
replicación
del ADN. De ahí que generalmente se acepta que los oncogenes pueden aumentar:

La producción de
factores de crecimiento
El
número de receptores
para los diversos factores de crecimiento
La
afinidad
de los receptores por los diversos factores de crecimiento
La
sensibilidad
de la célula a la señal de proliferación emitida por la unión de algún factor de crecimiento con su receptor.

Mecanismos de activación
Oncogenes y sus productos
Virus y cáncer
• Los virus son responsables de varios tipos de cáncer.
• Existen dos clases de virus tumorales:
o Virus tumorales de ADN
o Virus tumorales de ARN, también llamados RETROVIRUS.

• Estas dos clases tienen diferentes maneras de reproducirse pero tienen en común que en sus ciclos vitales integran su propio genoma en la célula huésped.

• La región del genoma viral (DNA o RNA en virus tumorales) que puede causar un tumor también es llamada oncogén.
Este gen puede ser transportado hacia una célula y provocar que ésta adopte nuevas propiedades y mecanismos de transformación celular a fenotipos neoplásicos como las de inmortalidad y proliferación independiente de anclaje.

• Un virus puede causar cáncer de dos maneras: Puede
portar un oncogén
hacia la célula o puede
activar protooncogenes
celulares.

src
fue el primer oncogén, aislado del virus del sarcoma de Rous (1970)
- Es un retrovirus
-
Proteína Src
es una tirosina quinasa asociada a la membrana celular; altera varias moléculas blanco y transmite señales al núcleo que ayudan a regular la célula

• Su actividad se inhibe mediante la fosforilación por la c-SRC cinasa.
Las mutaciones en este gen podrían relacionarse con el cáncer de colon.


C-src
es encontrado normalmente en la mayoría de las células a nivel bajo, pero se ha encontrado sobreexpresado en ciertos tipos de cáncer, incluyendo el neuroblastoma humano, carcinomas pulmonar de célula pequeña, de colon y de pecho, y rabdomiosarcoma.






Gen c-sis
codifica para un polipéptido precursor de la cadena B del PDGF (Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas).
Se encuentra en el cromosoma 22.

• El
oncogen viral v-sis
deriva del gen del factor B de crecimiento derivado de plaquetas celular normal. Observada en el simian sarcoma virus (SSV)

• Una cadena de PDGF es procesada en dos cadenas heterodiméricas, A & B, traducidas de transcriptos separados.

• SSV adquiere secuencias correspondientes únicamente a la cadena B, acompañado de una posible mutación introduciendo una residuo extra de cisteína, lo que contribuye a la dimerización de la proteína en las células SSV-transformadas. El procesamiento del dímero da un producto que semeja al homodímero PDGF B-B, que puede tener actividad agonista a PDGF.

Oncogenes y sus productos
Video: Mecanismos de activación
Oncogenes y sus productos

ErbB
es una oncoproteína idéntica al receptor normal del factor de crecimiento epidérmico, excepto que ErbB carece del dominio amino terminal que normalmente une EGF

• Como resultado envía la señal de "división" tanto si EGF está presente como si no.

• Mutaciones en gen erbB2, el gen de un receptor de Tyr cinasa relacionado con ErbB, están comúnmente asociadas a cánceres de epitelio glandular en mama, estómago y ovarios.






Vía de Transducción RAS

Vía de transducción Ras
se activa cuando un factor de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), se une a receptor de membrana celular.

• La unión de
EGF

al receptor provoca la adición de grupos P a éste, lo que permite que moléculas adaptadoras se unan al receptor. Las moléculas adaptadoras unen al receptor Ras inactiva.

• Molécula adaptadora estimula a que Ras libere GDP y se una a GTP, lo que la activa. Ras activa se une a una forma inactiva de otra proteína: Raf, y la activa. Después de esto Ras hidroliza su GTP a GDP y se inactiva de nuevo.

• Raf activa activa cascada de reacciones que terminan en la activación de MAPK (mitogen-activated protein kinases). La cinasa MAP activa se traslada al núcleo y activa factores de transcripción que estimulan expresión de genes que controlan y promueven el ciclo celular.

• Genes que codifican proteínas Ras son frecuentemente oncogenes. 75% de los tumores pancreáticos, 50% de los de tiroides y colon tienen mutaciones en genes ras.
• Ras mutantes pueden unir GTP pero no pueden hidrolizarlo a GDP, quedan frenadas en su forma activa.


Linfoma de Burkitt
es un cáncer de los linfocitos B. Se debe a una translocación recíproca entre el cromosoma 8 y el 2,14, o 22, que cambia de lugar el
gen MYC
. Se mueve del cromosoma 8 a una zona vecina a un gen que codifica para una inmunoglobulina.

• En su nueva ubicación
c-MYC
queda bajo el control de secuencias reguladoras que normalmente activan la producción de inmunoglobulinas. La
proteína c-MYC
estimula la división de linfocitos B y produce linfoma de Burkitt.

• La función de la proteína Myc no se conoce a detalle, pero parece ser un
factor de transcripción
con efecto en la expresión de genes implicados en la proliferación celular y la
expresión de la telomerasa.

Oncogenes y sus productos
Tabla de genes
Tabla de Virus

• Los virus tumorales de ADN pueden existir en
dos
formas:

En células permisivas:
Todas las partes del genoma viral son expresadas. Esto conlleva a replicación vírica, lisis celular y muerte celular subsiguiente.

En células no permisivas:
Para la replicación el ADN viral es integrado en los cromosomas celulares (generalmente) en sitios aleatorios.
Tan solo una parte del genoma viral es expresado.
Las funciones de control de fase temprana del virus, son expresadas.
Las proteínas estructurales de virus no son expresadas y no se libera ninguna progenie viral.

Virus tumorales de ADN

• Los papilomavirus son virus causantes de verrugas y otros tipos de lesiones en células epiteliales generalmente benignas pero que pueden convertirse en carcinomas malignos.

• Los virus del papiloma también se asocian a carcinomas humanos peneanos, uterinos y cervicales y lo más probable es que sean su causa; más aún, las verrugas genitales pueden convertirse en carcinomas.

DNA Virus asociados a neoplasias: Papillomavirus
• Se conocen más de 100 tipos diferentes de VPH, 30 de los cuales se transmiten sexualmente y causan verrugas genitales.

• En EU, el 70% de los casos de cáncer cervical está causado por VPH-16 y VPH-18.

• Estos virus generan cáncer cervical mediante la
producción de una proteína que se une e inactiva a RB y p53
, esenciales en la regulación del ciclo celular. Por lo que las células son estimuladas para avanzar en las etapas del ciclo y dividirse sin los controles normales que impiden su proliferación.

VPH
VIH
Virus tumorales de ARN
• Algunos
retrovirus
contienen oncogenes que pueden estimular la división celular y causar la formación de tumores.

• A veces, los retrovirus producen cáncer al
generar mutaciones y reordenamientos
en los genes del hospedador y transformar a los protooncogenes en oncogenes.
• Otra forma en la que los virus pueden contribuir al cáncer es por la
alteración de la expresión de los genes
del hospedador.
• A menudo, los retrovirus contienen
promotores fuertes
para asegurarse de que su propio material genético se transcriba en la célula infectada.

Grupos de Retrovirus


ONCOVIRINAE
Estos incluyen los virus tumorales y los de morfología similar. El primer miembro descubierto de este grupo fue el Rous Sarcoma Virus.
Los virus de este grupo que pueden causar tumores en humanos son:



HTLV-1
(
virus linfotrópico T humano tipo 1) que causa leucemia-linfoma T del adulto (leucemia de células T de Sezary). El HTLV-1 es de transmisión sexual.


HTLV-2
(virus linfotrópico T humano tipo 2) que causa Leucemia de Células Pilosas (anteriormente llamada Reticuloendoteliosis leucémica).


Estos tienen un largo período latente.

El VIH (antes conocido como HTLV-3) que causa SIDA pertenece a este grupo.
Está mucho más relacionado a algunos Lentivirinae que a los HTLV-I y HTLV-II que son Oncovirinae

Grupos de Retrovirus
LENTIVIRINAE

Virus Epstein-Barr
(Herpesvirus humano tipo 4) Este es el herpesvirus más fuertemente asociado a cáncer. Infecta primariamente linfocitos y células epiteliales.

El VEB está asociado causalmente a:
o Linfoma de Burkitt
o Cáncer nasofaríngeo
o Linfomas de células B en individuos inmunosuprimidos (tales como los de transplante de órgano o VIH)
o Linfoma de Hodgkin. (casi en el 40% de los pacientes afectados)
o Enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X (Síndrome de Duncan)

Grupos de Retrovirus
HERPESVIRUS
Translocación
Full transcript