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ANTIBIOTICS

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by

Rita Silva

on 29 November 2012

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Transcript of ANTIBIOTICS

POLIPÉPTIDOS SULFONAMIDAS SÍNTESE DO FOLATO THF A DHF A PABA ANTIBIÓTICOS Hospital D. Estefânia DNF A SÍNTESE PAREDE CELULAR BETA-LACTÂMICOS POLIMIXINAS GLICOPÉPTICOS PABA PENICILINAS

CEFALOSPORINAS

CARBAPENEMES

MONOBACTAMOS Revolução do conhecimento da Natureza:

Louis Pasteur (1861)
Robert Koch (1876)

“The germ theory of disease” – Séc. XIX

Microorganismos específicos
Mecanismos patogénicos
Doenças específicas DR.ª MARIA DO CARMO PINTO DOUTORA MARIA TERESA NETO Alexander Fleming
Descoberta da Penicilina (1928)
Fungo Penicillium
Howard Florey
Ernst Chain
Norman Heatley
Continuaram a Investigação
Fleming, Florey e Chain recebem juntos o Prémio Nobel de Fisiologia/Medicina de 1945 ÁCIDOS NUCLEICOS Um pouco de História... SÍNTESE FOLATO RNA POLIMERASE THF A Gram + Penicilinas Amoxicilina Macrólidos Azitromicina
Claritromicina
Eritromicina RNA POLIMERASE DNA GIRASE Lincosamidas QUINOLONAS RIFAMPICINA Clindamicina Gram - Aminoglicosídeos Estreptomicina
Tobramicina
Gentamicina Gram + e - Tetraciclinas SUBUNIDADE 30S Doxiciclina CLORANFENICOL OXAZOLIDINONAS LINCOSAMIDAS Cefalosporinas MACRÓLIDOS SUBUNIDADE 50 S 1ª G - Gram +
2ª G - Gram - > Gram +
3ª G - Gram - >> Gram +, Pseudomonas
4ª G - Pseudomonas
5ª G - MRSA Fluoroquinolonas Ciprofloxacina
Levoloxacina
Moxifloxacina TETRACICLINAS AMINOGLICOSÍDEOS Sulfonamidas Trimetoprim-Sulfametoxazole Carbapenemes Miropenem Nitrofurantoína Metronidazol Curar uma infecção estabelecida.
Eliminar ou impedir o crescimento de um agente infeccioso, prevenindo os seus efeitos patogénicos, sem danos no hospedeiro. Antibióticos Objectivos Semelhanças dos AB Induzem uma resposta alérgica:
Desde reacções ligeiras (rash) até uma reacção anafilática e Síndrome Stevens-Johnson Têm como alvo tanto a flora saprófita como os patogénios Diferenças dos AB Propriedades físicas, químicas e farmacológicas
Espectro de acção
Mecanismo de acção Proliferação Clostridium difficile Largo Espectro Actuam em bactérias Gram + e Gram - Espectro Reduzido Actuam em famílias específicas de bactérias BETA-LACTÂMICOS DNA GIRASE OUTROS: METRONIDAZOL BACTERICIDAS Bactericida
Induz a morte bacteriana.
Bacteriostático
Impede o crescimento de bactérias susceptíveis, dificultando a sua proliferação; processo que poderá culminar com a morte da bactéria. Enzimas catalizadoras da síntese do PEPTIDOGLICANO
-componente estrutural major das paredes bacterianas. Bactérias Profilaxia Preventiva Empírica Definitiva Supressora Sem Infecção Infecção Sintomas Isolamento do Agente Resolução


De uma forma geral, as doses profiláticas utilizadas são mais baixas que as doses terapêuticas. Doentes que ainda não estão infectados ou que ainda não desenvolveram doença
Profilaxia pós-exposição em indivíduos saudáveis:
Meningococo, Gonorreia, Sífilis, Tosse convulsa, ... Terapêutica
Objectivo: impedir a progressão da doença, sendo esta terapêutica feita durante um período curto e definido. Utilizada em doentes de alto risco, que apesar de assintomáticos, já têm evidência laboratorial de infecção. Penicilinas Os primeiros eram activos só contra Gram + Monobactamos Carbapenemes Cefalosporinas PENICILINAS Penicilina G

Penicilina V Flucloxacilina
Dicloxacilina
Oxacilina AMINOPENICILINAS
- Ampicilina
- Amoxicilina



ANTIPSEUDOMONAS

- CARBOXIPENICILINAS
.Ticarcilina
. Carbenicilina

- UREIDOPENICILINAS
. Piperacilina


AMIDINOPENICILINAS
.Pivmecilinam NATURAIS ANTIESTAFILOCÓCICAS LARGO ESPECTRO Agente etiológico suspeito, mas não identificado!


Escolha baseada nos critérios clínicos/laboratoriais iniciais e diagnóstico presumptivo. Uma vez o doente sintomático...
O esquema terapêutico (dose e duração) é crucial para maximizar a eficácia e minimizar a toxicidade. Se diagnóstico laboratorial confirmado, com isolamento e identificação do agente e TSA, a terapêutica deve ser ajustada e dirigida! Nestes doentes a infecção não está totalmente erradicada e o defeito imunológico ainda está presente.

Objectivo: Profilaxia secundária Em alguns casos, após a doença inicial ter sido controlada pela antibioticoterapia, a terapêutica pode ser continuada em baixa dose. Comum em doentes com SIDA e em período pós-transplante. Bactérias produzem Beta-lactamases Penicilinas + Inibidores das Beta-lactamases Amoxicilina + Ácido Clavulânico
Piperacilina + Tazobactam via ev CEFALOSPORINAS 1ª Geração Cef Cefadroxil
Cefatrizina
Cefradina Activas contra Gram +
- estafilococos produtores de beta-
lactamases

Actividade Gram - limitada 2ª Geração Cef 3ª Geração Cef 4ª Geração Cef Antibiótico Ideal Selectivo
Boa penetração tecidular, não sendo susceptível à acção enzimática até então
Bactericida
Ausência toxicidade
Semi-vida longa
Administração oral
Não indutor de resistências
Baixo custo de produção Escolha do Antibiótico Espectro de acção semelhante às de 1ª Geração


Mais activos para Gram - Estado do Doente Idade
Hipersensibilidades conhecidas
Função renal e hepática
Imunodeficiências
Gravidez
Local anatómico da infecção
Interacções farmacológicas Cefaclor
Cefeprozil
Cefonicida
Cefoxitina
Cefuroxima Actividade contra
os patogénios mais
prováveis Posologia Padrões de Resistência Farmacocinética
Farmacodinâmica Efeitos Adversos Custo GLICOPÉPTIDOS Cefixima
Cefozidima
Cefotaxima
Ceftazidima
Ceftriaxona Espectro acção sobreponível às Cef anteriores

Mais activas para Gram -

Activas ainda contra gram - "multirresistentes": Cefepima Espectro sobreponível às restantes Cefalosporinas

Pseudomonas aeruginosa e Enterobacte‐reaceae
- geralmente resistentes à̀s cefalos‐porinas de 3aG MONOBACTAMOS NÃO SÃÓ activas contra enterococos e estafilococos resistentes à meticilina. Aztreonam As reacções de hipersensibilidade cruzada com outros β-lactâmicos
- é parcial!

São uma alternativa não nefrotóxica/ototóxica aos aminoglicosídeos! Restrito a bactérias aeróbias gram - ‐

Eficácia para Pseudo‐monas aeruginosa é variável! CARBAPENEMES Imipenem
Meropenem
Ertapenem Espectro muito amplo: gram +, gram -‐ e anaeróbios

- Resistentes à̀ maioria das beta-lactamases
- Susceptibilidade da Pseudomonas aeru‐ginosa é variável
- Não actua sobre estafilococos resistentes à meticilina O Imipenem é comercializado em associação com a Cilastatina:


Composto que inibe as dipeptidases renais
(metabolizam o imipenem, prolongando as
suas concentrações séricas)

O Imipenem pode, pórem, induzir toxicidade central com mais frequência. Vancomicina Teicoplanina Bacitracina Vancomicina Interferem com a síntese do peptidoglicano:
- Inibem a síntese da parede celular! Vancomicina não é absorvida pela mucosa GI - Administração ev
- Via oral apenas para: Bactericidas Reacções Adversas
Beta-lactâmicos 1. AB entra na bactéria através da Parede Celular

2. Liga-se às PBP's 3. Interrompe a síntese da parede celular Fármaco de referência!
Muito utilizada em meio hospitalar. Farmacocinética dos Beta-lactâmicos Administração oral, im ou ev

Boa distribuição por todos os tecidos
Excepção: Próstata, Olho, SNC

Eliminação renal Baixa absorção GI
Susceptíveis às beta-lactamases = BENZILPENICILINA
AB de eleição para muitas situações clínicas
Administração EV ou IM
Altas doses! = FENOXIMETILPENICILINA
Derivado da Penicilina G
Via Oral - Resistente ao pH gástrico
Menor actividade bactericida - Infecções graves Actuam em estirpes de estafilococos produtores de penicilinases! Penicilinas semisintéticas
Em geral, menos activas que as P. Naturais!
Via oral Usado em:
SAMR
Em alternativa a penicilina em caso de alergia
Em alternativa ao metronidazol no tratamento do C.difficile Pseudomonas e algumas espécies de Proteus resistentes à ampicilina. Espectro de acção mais largo que as carboxiP
Pseudomonas
Infecções graves a gram - multiresistentes Bacitracina Restrita a bactérias aeródias Gram -
(excepção da P. aeroginosa) Utilizada exclusivamente em aplicação tópica em:
- dermato, otorrino e oftalmologia. As diferentes gerações variam no espectro e na susceptibilidade às beta-lactamases. Teicoplanina Não disponíveis em farmácia comunitária. Infecções graves a cocos gram +:

Estafilococos resistentes à meticilina
Enterococcus faecalis Haemophilus influenzae resistentes à Ampicilina Bacteróides GLICOPEPTIDOS CONTRA-INDICADOS:

IR e doença hepatica
Gravidez e aleitamento Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Proteus, Serratia,... Pseudomas aeruginosa - Ceftazidima Alterações GI (frequentes)
Reacções de Hipersensibilidade
Urticária, Prurido, Febre
10% são "life-threatening"
Leucopénia e trombocitopénia transitórias
Nefrotoxicidade
Hepatotoxicidade
Convulsões e Confusão mental - Carbapenemes
Choque anafilático - Doentes alérgicos à Penicilina Ligação irreversível às Beta-lactamases --> inactivando-as!
Permite a acção dos beta-lactâmicos! MSL Inactivos contra Gram - Macrólidos MSL Estreptograminas Lincosamidas Quetólidos Azálidos Principal indicação ! Macrólidos Eritromicina
Claritromicina Activos contra Gram + ‐
M.O. susceptíveis Enterobactereaceas e Pseudomonas aeruginosa são resistentes Azálidos Azitromicina Quetólidos Telitromicina Lincosamidas Clindamicina Estreptograminas Dalfopristina + Quinupristina Infecções tópicas a Gram + Tóxica por via Oral
- ACTIVA do que a eritromicina contra Gram + A Claritromicina é mais activa do que a eritromicina! Bacitracina - Crianças ? Pode ser administrada por via IM em situações específicas
Pneumonia a SAMR
Empiema Aprovado pela FDA em 2010 Derivado semi‐sintético dos Macrólidos
Constitui uma NOVA CLASSE DE AB Via oral - tratamento da Colite Pseudomembranosa Precaução na utilização dos macrólidos. disfunção hepática

outra medicação concomitante susceptível de induzir prolongamento do intervalo QT Doença hepática
Gravidez e aleitamento
Interromper a administração se ocorrer diarreia grave CONTRA-INDICAÇÕES: Reacções Adversas Glicopeptidos - Reacções alérgicas : "Red man syndrome"
Mais associado a Vancomicina

- Broncospasmo e Alterações Hematológicas - Teicoplanina

Actuam por inibição da síntese proteica, bloqueando o processo de elongação OXAZOLIDONAS A Linezolida é totalmente sintética. Linezolida BACTERIOSTÁTICO Inibe a síntese proteica numa fase inicial:
A formação do complexo 70S + RNAt LINEZOLIDA Gram + Tratamento de Infecções Graves! NITROIMIDAZÓIS Inibe a síntese de DNA
Difunde-se para dentro das bactérias
Origina metabolitos que fragmentam o DNA bacteriano. METRONIDAZOL METRONIDAZOL Rápida absorção oral, tem metabolização hepática e atravessa BHE Anaeróbios
Clostridium
Bacterióides
C. difficile
H. pylori Monitorização da função hepática em terapêuticas superiores a 10 dias. Sabor metálico
Neuropatia periférica, convulsões e ataxia
Inibe metabolismo da varfarina Reacções Adversas Natural ou semi-sintético

Administração parentérica (EV ou IM)
- Fraca absorção oral! AMINOGLICOSÍDEOS Estreptomicina Tobramicina Gentamicina Canamicina Neomicina Netilmicina Amicacina BACTERICIDAS NO ENTANTO Só actuam em aerobiose porque precisam de 02 para entrar na célula
Entram por transporte activo
- Este é bloqueado pelo Cloranfenicol! NÃO ALCANÇAM:
SNC
Olho
Próstata AMINOGLICOSÍDEOS ACTIVOS:
Maioria das bactérias aeróbias Gram -
-Pseudomonas aeruginosa
-Enterobacter
-Klebsiella sp Estreptomicina: activa contra o Mycobacterium tuberculosis e ainda contra alguns enterococos resistentes a gentamicina .Gentamicina: aminoglicosídeo mais utilizado

.Tobramicina: mais indicado no caso de infecções a Pseudomonas aeruginosa

.Amicacina e Netilmicina: têm o espectro mais largo
Utilizar nas infecções resistentes à Genta e Tobramicina INEFICAZES CONTRA :
Anaeróbios
Estreptococos
Bacilos gram + Via oral

Via ev para eritromicina (tromboflebite!) Espectro de acção, Farmacocinética e Reacções Adversas sobreponíveis à Eritro e Claritromicina REACÇÕES ADVERSAS
Efeitos GI
Prolonga intervalo QT - Arritmias!
Alterações da visão Cocos Gram + (ineficaz contra Enterococcus)
SAMR
Anaerobias Individualmente apresentam uma fraca actividade bacteriostática
Em associação EV são eficazes contra muitas bactérias Gram + A "primeira nova classe de AB" em várias décadas Reacções Adversas Trombocitopénia - Supressão medular
Alt. GI e Reacções de Hipersensibilidade Espiroquetas
Protozoários
Giardia
Entamoeba Isepremacina Inibem a Síntese Proteica
- Ligam-se irreversivelmente à Subunidade 30S NO ENTANTO

A sua acção é potenciada por AB que interferem com a síntese da parede celular A resistência aos aminoglicosídeos tem-se tornado um problema --> Associar Penicilinas ou Vancomicina Recomenda‐se a monitorização das concentrações séricas uma vez que são fármacos com uma margem terapêutica estreita Reacções adversas Aminoglicosídeos .Ototoxicidade - Vertigem, Ataxia, Desequilíbrio
+ Estreptomicina

. Nefrotoxicidade - Insuficiência Renal!

. Bloqueio neuro-muscular / Paralisia - Raro
-Reacções de Hipersensibilidade - Raro TETRACICLINAS Cloranfenicol Doxiciclina BACTERIOSTÁTICOS Inibem a Síntese Proteica
Ligam-se de forma reversível à Subunidade 30S As Tetraciclinas são também antibióticos de largo espectro cuja utilidade terapêutica tem vindo a diminuir como consequência do desenvolvimento de resistências! Cloranfenicol Liga-se à subunidade 50S do ribossoma
É bacteriostático na maioria dos M.O.s
Antibiótico de largo espectro
Toxicidade hematológica significativa!




Utilizado apenas no tratamento de infecções graves provocadas por:
H. influenzae - único caso em que é bactericida!
Neisseria meningitidis
... e quando as alternativas terapêuticas estão contra‐indicadas Rickettsias
Chlamydias
Mycoplasma
Brucella Doxiciclina Dado o seu perfil de reacções adversas e características farmacocinéticas:
a doxiciclina é geralmente considerada como a Permanecem, contudo, como fármacos de 1a escolha nas infecções causadas por Chlamydia, Rickettsia, Brucella e Borrelia burgdorferi (Doença de Lyme) Tetraciclina de Eleição Reacções adversas Clorafenicol:

Supressão da Medula óssea - Pancitopénia
RN - Atenção: "Grey baby syndrome"
Vómitos, diarreia, prostração, hipotermia, coloração acinzentada Minociclina QUINOLONAS Moxifloxacina Levofloxacina Lomefloxacina Ofloxacina Ciprofloxacina Norfloxacina Ácido nalidíxico BACTERICIDAS Resulta da inibição da DNA girase, enzima essencial à replicação e transcrição do DNA bacteriano 1os antibióticos Orais activos contra Gram - Não afectam o DNA humano! Topoisomerase II em Gram - / Topoisomerase IV em Gram+ Administração oral:
Interagem com iões metálicos (cálcio, magnésio, ferro) formando quelatos não absorvíveis - absorção fica diminuída se ingeridos com leite e antiácidos!

Reacções adversas:
Alt. GI
Depósitos de Quelatos de cálcio
Descoloração e Hipoplasia dentária e Deformidades ósseas
Fotossensibilidade e Reacções alérgicas - Raro

Não devem ser dados nas crianças! e grávidas Bacilos Gram -
Aeróbios
Estafilococos
Bacterióides intracelulares EFICAZES: Já não é usado! Ácido nalidíxico 1ª GERAÇÃO QUINOLONAS 2ª GERAÇÃO QUINOLONAS Norfloxacina
Ciprofloxacina
Ofloxacina
Lomefloxacina Incluíndo estafilococos resistentes à Meticilina e Pseudomonas aeruginosa. A Norfloxacina atinge quantidades elevadas na urina, sendo a mais indicada para Infecções urinárias. É a que apresenta maior actividade contra P. aeruginosa! Nenhuma das quinolonas actualmente comercializadas é activa contra anaeróbios. 3ª GERAÇÃO QUINOLONAS Levofloxacina Levoxacina usada em Pneumonias graves adquiridas na comunidade.

Apenas as quinolonas de 2a, 3a geração poderão ser usadas no tratamento de infecções respiratórias por pneumococos. Prulifloxacina Gram - aeróbios Boa distribuição tecidular, incluindo:
SNC (ofloxacina)
Próstata
Olho Gram – aeróbios
S. Pneumoniae
Gram + 4ª GERAÇÃO QUINOLONAS Mais comum - alterações GI
Neurotóxicos se em altas doses
Lesão tendinosa (Ruptura Tendão Aquiles) se uso prolongado
Menos frequentes: elevação transaminases, anemia hemolítica, reacções alérgicas
Não estão aprovadas em crianças - Lesão cartilaginosa? Moxifloxina
Pluvifloxacina Gram – aeróbios
S. Pneumoniae
Gram +
Anaeróbios Levo, Gati e Moxifloxacina são as que têm melhor
actividade anti- estreptocócica. Administração oral ou parentérica SULFONAMIDAS A Ciprofloxacina é a mais utilizada; tem uma excelente actividade contra as Enterobacteriaceae, incluindo M.O. resistentes às Penicilinas, Cefalosporinas e Aminogicosídeos BACTERIOSTÁTICOS Quimicamente semelhantes ao PABA.
Competem com a Dihidropteroato sintetase - Síntese do ácido fólico.
Inibem o crescimento da bactéria! COTRIMOXAZOL - Administracao oral ou EV
- Atinge o SNC, osso e próstata É uma combinacao de Trimetoprim + sulfametoxazol (1:5)
- PK semelhante, daí a associção!
Acção sinérgica - Tornam-se bactericidas ! O desenvolvimento de estirpes resistentes e o facto de apresentarem uma toxicidade significativa tem limitado a sua utilidade terapêutica! A associação de outros AB às sulfonamidas visa obter um efeito sinérgico minimizando o desenvolvimento de estirpes resistentes. Estafilococos 
S.pneumoniae 
H.influenzae 
M.catharralis 
Listeria 
Enterobacteriaceae 
P.jiroveci 
Nocardia Ana Rita Silva
Eva Bradacs
Gabor Forgo
Gonçalo Costa
Joana Graça
João Almeida Índice Realizado por: Administração oral
Boa distribuição pelos fluidos e tecidos corporais
LCR, líquido peritoneal e placenta Reacções adversas:
Alt. GI e cefaleias
Cianose por metahemoglobinémia
Hepatite, Reacções de Hipersensibilidade, Supressão medular e Cristalúria
É imperativo a interrupção da terapêutica! Trimetoprim

Inibe a Dihidrofolato redutase bacteriana - Bacteriostático

RA: Défice folato Anemia Megaloblástica
Terapêutica profilática com ácido fólico! Generalidades sobre AB
Classes dos AB
Infecções Bacterianas e Terapêutica
Caso Clínico
Bibliografia Os mais recentes actuam também sobre Gram - AB não eficazes ! Parentérica demasiado grande para atravessar a parede celular! Colite pseudomembranosa
Enterocolite estafilocócica Via ev Bactericidas ou Bacteriostáticos depende da dose e do microrganismo! Reacções Adversas: Alterações GI
Reacções de Hipersensibilidade
Altas doses? Ototoxicidade Deve ser reservada em alternativa às Quinolonas para:
- pneumococo resistente às Penicilinas e Macrólidos REACÇÃO ADVERSA:

Colite Pseudomembranosa por Clostridium difficile! Administração Oral, IM, EV ou Tópica Reacções adversas: Tromboflebite, artralgias e mialgias, alt. GI Até à data é o único antibiótico que parece "desafiar" o desenvolvimento de resistências pelos M.O. Novo mecanismo de acção LINEZOLIDA Usam-se em: Borrelia (Doença de Lyme)
Yersinia enterocolítica
Profilaxia do acne
Diarreia do viajante. Utilizada em associação com a penicilina G - efeito sinérgico! 29.11.2012 MECANISMO DE ACÇÃO Gram + e alguns Gram-
(E.coli, H. infuenzae, Proteus, etc) Resistentes à maioria dos MO produtores de B-lactamases Amoxicilina apresenta vantagens em relação à Ampicilina Infecções nosocomiais graves ! Infecções nosocomiais graves
Não disponível em Farmácia Comunitária. Mecanismos de Acção AB É inactivado pelas beta-lactamases sintetizadas pela Klebsiella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa. - MENOS ACTIVO do que a ceftazidima e o imipenem. - MAIS ACTIVO do que as penicilinas de largo espectro Aztreonam Parede Celular Ácidos Nucleicos Síntese Proteica
Ribossomas Ligam-se a péptidos localizados na superfície externa da membrana celular: MECANISMO DE ACÇÃO GLICOPÉPTIDOS - N-acetilglucosamina - Subunid. D-Ala D-Ala do Ácido N-acetilmurâmico (NAM) -Monitorizar função auditiva! - Erupções cutâneas e Reacções anafiláticas (raras)
- Nefrotoxicidade e Ototoxicidade (pouco frequentes / raras)
- Febre - "Febre dos AB" ATENÇÃO A: - Haemophilus influenzae
- Legionella pneumophila
- Brucella
- Mycoplasma pneumoniae
- Chlamydia Não dar Claritromicina em grávidas! - Teratogénico + ACTIVA contra alguns Gram ‐
- H. influenzae, Legionella Cocos gram + multirresistentes
Haemophilus, com actividade superior à dos macrólidos Não deve ser utilizada como AB de 1ª linha! - Staphylococcus aureus
- Enterococcus faecium vancomicina-resistente SAMR
Enterococcus vancomicina-resistentes
Pneumococos penicilina-resistente
Anaeróbios (C. difficile) Sulfametoxazol, Sulfadiazina Carbapenemos VANCOMICINA DOXICICLINA Administração oral ou parentérica
Atravessa a BHE!
Resistências: produção de cloranfenicol acetiltransferase QUINOLONAS QUINOLONAS Reacções Adversas Quinolonas:
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