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Farmacologia da Metabologia e Endocrinologia

José Afonso Corrêa da Silva
by

jose afonso

on 11 November 2017

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FARMACOLOGIA DA METABOLOGIA E ENDOCRINOLOGIA
Prof. José Afonso Corrêa da Silva
HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE
Transdutor
neuro
-
endócrino
Atividades superpostas
Hormônios da adeno-hipófise
Proteínas monoméricas
Somatotróficos: GH, prolactina
O
R
I
G
E
M
Glicoprotéicos
LH, TSH, FSH
Oriunda de proteólise
ACTH
Fatores liberados pelo hipotálamo
Desequilibrios na secreção hormonal
HORMÔNIO DO CRESCIMENTO

GHRH
- Deficiência hipotalâmica
- Deficiência hipofisária

GH
O que está errado
Adm.EV Sermorrelina (GHRH sintético)
Descoberta da etiologia
(se produzir GH, a deficiência é hipotalâmica)
Retardo do crescimento
IM,SC, 3 x Semana
Somatropina
Enanismo de Laron
Sem sensibilidade ao GHRH
Mecarssemina (IGF-1 recombinante)
Enanismo de Laron
Sem sensibilidade ao GHRH
Tríade:
Dwarfismo,
Anomalias faciais

Alterações dentárias
Tratamento alternativo
Excesso do hormônio = adenoma somatotrófico
Tratamento cirúrgico e medicamentoso:
Análogos da somatostatina; agonistas da dopamina;
antagonistas dos receptores de GH.
Acromegalia...
Octreotida, adm 1x mensal
+

Bromocriptina e/ou cabergolina
Pegvisomanto (antagonista de receptores GH), 1xdia.
Octreotide
0,05 mg/ml, 0,1 mg/ml e 0,5mg/ml
Efeito anti-tumoral do sistema endócrino gastro-entero-pancreático.
Insulinomas, VIPomas, GRFomas, Tumores carcinóides, Glucagonomas
Melhora do perfil hidroelétrolítico e das diarréias
Posologia:
Acromegalia
: 0,05-0,1 mg por injeção subcutânea a cada 8 ou 12 horas. O ajuste posológico deve ser baseado em avaliação mensal dos níveis de GH e sintomas clínicos e sobre a tolerância.
Tumores
: 0,05 mg uma ou duas vezes ao dia por injeção subcutânea. Dependendo da resposta clínica, do efeito sobre os níveis dos hormônios produzidos por tumor
Prolactina
Efeito fisiológico: Desenvolvimento da glândula mamária e a biossíntese e secreção das proteínas do leite.
Tratamento:
bromocroptina
(agonista dopaminérgico), inibe o crescimento de células lactotróficas.
Parlodel® 2,5mg - inicio 1,25mg (1/2 comp), ao dia, até 2,5mg.
Para Parkinson, o esquema é o mesmo, mas com avaliações a cada 2 semanas.
EA: náuseas e vômito, mecanismo da área póstrema.
Tratamento:
cabergolina, pergolina
(agonista dopaminérgico), inibe o crescimento de células lactotróficas, ainda utilizados em adenomas.
Dostinex®: TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS HIPERPROLACTINÊMICOS: 0,25mg-4,5mg por semana. Normalmente é 0,5mg dividido em 2 tomadas por semana. Menor dose efetiva (prolactinemia).
INIBIÇÃO DA LACTAÇÃO: 1 mg (dois comprimidos de 0,5 mg) administrado em dose única no primeiro dia pós parto.
SUPRESSÃO DA LACTAÇÃO: 0,25 mg (metade de um comprimido de 0,5 mg) a cada 12 horas por 2 dias (dose total de 1 mg).

Antes do parto:

Indução do parto por razões médicas, como por exemplo, em casos de gestação pós-termo, ruptura prematura das membranas, hipertensão induzida pela gravidez (pré-eclâmpsia);
Estímulo das contrações em casos selecionados de inércia uterina;
Também pode ser indicado nos estágios iniciais da gravidez como terapia auxiliar do abortamento incompleto, inevitável ou retido.

Pós-Parto:

Durante a operação cesárea, depois da retirada da criança; prevenção e tratamento da atonia uterina e hemorragia pós-parto.
Syntocinon
® (ocitocina) 5 UI/mL – embalagens contendo 50 ampolas de
1 mL de solução injetável.
TRH e TSH no hipotireoidismo
Etiologia do hipotireoidismo
Na primária a tireóide não é sensível ao TSH,
TSH estará elevado.
Na secundária a hipófise não produz TSH,
a adm. de TSH aumenta T3 e T4.
Na terciária o hipo. não produz TRH,
a adm. de TRH aumenta os níveis de TSH.
GnRH
Agonistas GnRH:
GnRH-a (poucas alterações no GnRHnativo)
Meia vida curta: administrados de forma pulsátil estimulam a liberação de gonadotropinas.
Meia vida longa (altas doses): suprimir a produção de hormônios sexuais.
Diferença no método de administração. A
leuprolida e a histrelina
são injetadas uma vez ao dia; a
nafarrelina
é administrada na forma de spray nasal; e a
goserrelina
é uma injeção de depósito administrado uma vez por mês.
Produção e controle do T3 e T4
Doenças de Graves
Inflamação
Infecção viral...
Hipertireoidismo
Iodo radioativo
Cirurgia
Farmacológico
Destruição
Hipotireoidismo
- Antitereoidianos
Metimazol
- 5-20mg 3xdia (1xdia)
Propiltiuracil
- 100mg 3xdia
Reposição hormonal com
levotiroxina sódica (L-T4).
Adenomas
Começar o tratamento de hipotireoidismo com a reposição de levotiroxina sódica na dose de
1,5 μg/kg/dia
no
adulto jovem
e
1 μg/kg/dia
total no
idoso hígido abaixo dos 65anos
(sem antecedentes de cardiopatia). Nos

idosos acima de 65 anos
e/ou com antecedentes cardiovasculares, pode-se iniciar cautelosamente com a dose de
12,5-25 μg total dia
, aumentando somente 25 μg a cada quatro semanas até a dose suficiente para normalização do TSH.
Diretrizes clínicas de saúde complementar, 2014.
Doses disponíveis:
12,5mcg, 25mcg, 37,5mcg, 50mcg, 62,5mcg, 75mcg, 88mcg, 100mcg, 112mcg, 125mcg, 150mcg, 175mcg, 200mcg, 300mcg.
58kg - 87mcg/dia = 62,5mcg+25mcg / dia
100kg - 100mcg - 100mcg/dia
Ex:
Diabetes insípido (emprego da vasopressina)
Neurogênico
resulta de uma incapacidade dos neurônios hipotalâmicos de sintetizar ou secretar ADH (vasopressina).
Nefrogênico
resulta
de uma incapacidade
das células do ducto
coletor renal de
responder ao ADH.
Nefrogênica
: mutação dos receptores de ADH (v2)
Néfron não responde ao ADH, falha na utilização da desmopressina.
Neurogênica
: diminuição da secreção de ADH:
Tratamento:
desmopressina
(análogo do ADH, seletivo V2) DDAVP (spray nasal): 10 a 20 mcg (1 a 2 borrifadas), 1-2/Dia.
Tratamento:
Diuréticos tiazídicos
, amilorida.
Adj: Clorpropamina, carbamazepina,
diuréticos tiazídicos
.
A reação adversa mais grave com a desmopressina é a
hiponatremia
, a qual pode causar dor de cabeça, náusea, vômito, ganho de peso, mal estar, dor abdominal, cãimbras musculares, tontura, confusão, perda da consciência e em casos mais severos convulsão e coma.
Volume de água
Diluição do Sódio
Hiponatremia
Hormônio Liberador de Tireotropina (TRH),
Hormônio Liberador de Gonadotropina (GnRH),
Hormônio Liberador de Corticotropina (CRH),
Hormônio Liberador do Hormônio de Crescimento (GHRH),
Hormônio Inibidor do Hormônio do Crescimento (Somatostatina),
Fator Inibidor da Prolactina (PIF) - Dopamina.
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS ORAIS
Ciclo ovariano mensal: ciclo de 28 dias (20-45 dias)
9-12 anos
Inicio da secreção
de
FSH e LH
.
- 1º ciclo
= Menarca;
RESUMO:
1- Combinados
2- Apenas proges.
3- Urgência
minipílula
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS ORAIS
1- Combinados
- Sequenciais
- Monofásicos
- Monofásico contínuos
- Multifásicos
14 dias estrógeno+7dias estrógeno+progestógeno
21 dias estrógeno+progestógeno
28 estrógeno+progestógeno
Variações de dose de estrógenos+progestógenos
Reprime secreção do FSH, com
supressão do ciclo ovariano
e altera o endométrio para evitar
que o óvulo fundado se instale.
Reprime secreção LH, Previne ovulação
Diminui a viabilidade do muco, cervical ao esperma (aumenta viscosidade e diminui pH);
Altera endométrio para evitar implantação do embrião.

Interações medicamentosas
A prescrição de contraceptivos orais deve incluir uma história familiar e pessoal detalhada, dando atenção aos fatores de risco cardiovascular e pressão arterial
CRITÉRIOS PESSOAIS
CRITÉRIOS FAMILIARES
1) Idade: 15-35 anos.
2) Fumo.
3) Doenças: HA, Diabetes e
enxaqueca.
1) Risco trombótico: AVE,
infarto
2) Câncer: mama, útero
2- Minipílula: dose baixa de P.
3- Pílula de emergência: dose alta de P.
Racional de prescrição combinada
Etinilestradiol (EE)
30ug 3 meses
50ug 3 meses
Sangramento, escape
Efeitos colaterais
20ug 3 meses
15ug 3 meses
Efeitos colaterais
HA, Diabete
Adolescente, enxaqueca
EE + P(?)
Os progestogênicos com propriedades androgênicas (derivados do 19 nor-esteroides) podem causar alopecia, seborreia, acne, podem causar alopecia, seborreia, acne, hirsutismo e surgimento de tensão mamária, por retenção hídrica
Minipílula
: mulheres amamentando, enxaqueca severa, câncer E-dependente,
Armazenamento
estímulo para
liberação
Fatores estimulantes
e inibitórios
GH
Desenvolve a musculatura
Reduz os níveis de glicose no sangue
Aumenta a síntese de proteínas
GH, INSULINA e IgF-1
Hipotálamo
Hipófise
GHRH (+)
Somatostatina (-)
(GH)
Degradação de proteínas, síntese;
Queima gordura (utilização como energia);
Sensibilidade à insulina nas células (hiperglicemia).
(INSULINA)
(+) INdireto
Degradação de proteínas, síntese;
Queima gordura (utilização como energia);
Aumenta a captação de glicose (hipoglicemia).
Fígado
(+) DIreto
(IGF-1) = (INSULINA)
20h de efeito, - efeito que a insulina
Mecarssemina
Sermorrelina
Somatropina (+)
Octreotida
(-)INdireto
Dopamina: D1=D2 >>> beta >>
alfa
Cabergolina, Bromocriptina
altas
doses
Pegvisomanto (-)
GLicose
Etiologia dos distúrbios da tireóide
Hipotireoidismo Primário - anormalidade na tireóide (T3, T4);
Hipotireoidismo secundário - anormalidade da hipófise (TSH);
Hipotireoidismo Terciário - anormalidade no hipotálamo (TRH);
Hipotireoidismo central (5% dos casos).
(doença autoimune)
(linfocitária)
Hipertireoidismo/tireotoxicose
Subclínico (Pouca alteração); Declarado (Alta alteração).
(60-80%)
Sintomas
adrenérgicos
são tratados com: betabloqueadores.
TSH
Propiltiluracil
Metamizol
Bloqueio da oxidação do iodeto, impedindo a inserção do mesmo na molécula de tirosina.
Propiltiluracil
Bloqueio da conversão periférica de T4 em T3
12-18 meses, suspensão

Se houver reincidiva
Importante considerar
Paciente com má absorção intestinal
Uso concomitante de: ferro, carbonato de cálcio (suplementos minerais), hidróxido de alumínio, inib. da bomba de prótons e sucralfato.
Aceleradores do metabolismo da levotiroxina:
rifampicina, fenobarbital, fenitoína e carbamazepina.
GnRH-a
Um primeiro estímulo é de aumento de FSH e LH
Dessensibilização dos receptores (down-regulation).
Bloqueio da liberação do FSH e LH
Alterações moleculares na estrutura do GnRH
ligação + duradoura ao receptor
maior força de ligação
resistencia as proteases.
Armazenamento
Sucção mamária
Trabalho de parto
Estímulo do músculo liso do útero
Vasopressina e Ocitocina
Aumento da osmolalidade
Hipovolemia
Hipotensão
S-S
O análogo sintético, mantém a ligação dissulfeto por mais tempo, diminuindo o efeito antidiurético da ocitocina.
Ocitocina
Prolactina
Ocitocina
Syntocinon
® (ocitocina) 5 UI/mL
Protactina
- Adenomas secretores da hipófise,
lesão da haste hipotalâmica e
hipotireoidismo.
Hiperprolactinemia
Alteração menstrual e infertilidade.
No homem, gera impotência sexual
por prejudicar a produção de
testosterona.
Gravidez
Estrogênio
Aleitamento
20x

Estrogênios
Anti-hipertensivos
Antidepressivos tricíclicos
Metildopa

Antipsicóticos típicos
Cimetidina
Reserpina

CONTRACEPTIVOS ORAIS
CONTRACEPTIVOS ORAIS
Inibina A aumenta na fase folicular e atin­ge seu máximo na fase lútea (marcador de pré-eclâmpsia)
Inibina B está no máx. na fase folicular média (marcador de atividade ovariana, n de ovócitos)
Placenta
hCG (gonadotrofina coriônica humana)
Manter corpo lúteo
Aumenta a
produção de:
Inibe a
secreção de:
Impedindo a ovulação
(mais utilizados)
Adj:AINES (indometacina, inb. COX2).
Abre canais no ducto coletor, que
permitem a osmose.
Hipertonicidade
do plasma
Hipotálamo
Permitindo que a água flua de um lado mais diluído para um lado mais concentrado.
Hidroclorotiazida 25mg 1-2x dia
+
Dieta
hipossódica
Hipovolemia
Diminuição
do volume
sanguíneo
(-) sódio no sangue
Aumento da reabsorção de
sódio
Na
+
H 0
2
H 0
2
H 0
2
H 0
2
H 0
2
H 0
2
Volume
eliminado
Efeito da amiodarona sobre a tireoide
- Aporte de iodo;
- Ação tóxica direta através da desetilamiodarona (DEA - principal metabólito ativo da amiodarona).
- Inibe a desiodase periférica, impedindo a conversão de T4 em T3;
- Atividade antagonista à ação do T3 em seu receptor.
- Potencializa a reação auto-imune na tireoide;
T4
T3R
T3
T2
5'desiodase
5'desiodase
Amiodarona
TSH (aumento transitório)
Hipertireoidismo Hipotireoidismo
1,5-9,6%
2%-32%
Medicamentos que bloqueia a via metabólica
Hormônio do crescimento - GH
Fator de crescimento semelhante
à insulina tipo 1, somatomedina C
Descoberta, 1979 pelo químico Wilfried Bauer
Sulpirida
Diabetes insípido (definição)
Síndrome caracterizada pelo volume excessivo de urina diluída. Em 24 horas, o volume urinário supera 50ml/kg e a U Osm <300 m Osm/Kg.
A Osmolalidade Plasmática (POsm) mantida entre 285 a 295
mOsm/kg é o que regula a sede e a secreção da AVP.
P Osm maior que 295 mOsm/kg não pode ser regulada apenas
pelo aumento dos níveis de AVP.
A sede leva a ingestão de água e preserva o meio osmótico
Osmolalidade acima de 281 mOsm/kg desencadeia a sede por meio
de osmorreceptores centrais no hipotálamo anterior.
Mesmo na ausência de AVP a osmolalidade é mantida pelo
aumento da ingestão hídrica.
Diabetes insípido (definição)
GnRH
Constatação da presença do hormônio
Século 20, lesão na hipófise anterior
causava lesão genital
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Estrutura elucidada em 1971
GnRH + GnRHR - IP3, DAG
Liberação de FSH e LH
Secreção de GnRH pulsátil, variando na
frequencia e amplitude no ciclo menstrual
Endopeptidases da glândula pituitária
Meia-vida do GnRH 2-5min
Manutenção da sensibilidade e dos receptores GnRHR
- Identificação das regiões de estabilidade e ação
- Maior tempo de ação, desenvolvido o mecanismo de "flare" e "clustering".
GnRH-ant (muitas alterações do GnRHnativo)
1ª e 2ª geração- alta incidência de reação anafiláticas, por liberação de histamina
3ª geração -
cetrorelix
, iturelix, azaline B,
ganirelix
, abarelix e antarelix
Redução dos níveis séricos de do LH (cerca de 70%) e FSH (cerca de 30%) após cerca de seis horas
Vantagens:
- Administrado em qualquer momento durante a fase folicular (controle do ciclo ovariano);
-Supressão mais rápida da liberação de gonadotrofina.
Indicações: GnRH-ant e GnRH-a
- Doenças hormonio-dependentes benignas
(leiomiomas, endometriose, puberdade precoce central)
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
6
Local de clivagem por peptidases (aumento da meia-vida)
Aumento da afinidade 200-300x
10
Alteração da função agonista/antagonista
Bloqueio da liberação de histamina
8
1,2,3
- Doenças hormonio-dependentes malignas
(carcinomas de mama, ovário, endometriose e prostatas)
- Utilizados técnicas de reprodução assistida
levonorgestrel
4- Injetáveis (150mg medroxiprogesterona = trimestral)
Interações medicamentosas
Fármacos que diminuem a absorção intestinal
: amoxicilina, eritromicina, penicilina, rifampicina e tetraciclina.
Fármacos que aumentam o metabolismo
: carbamazepina, fenitoina, fenobarbital
Fármacos que aumentam o metabolismo:
carbamazepina, fenitoina, fenobarbital
Fármacos que diminuem a absorção intestinal
: amoxicilina, eritromicina, penicilina, rifampicina e tetraciclina.
Aumentam o efeito:
Corticoesteróides, derivados cumarínicos e Digoxina.
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