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Antibiotics (Part 4 of 4)-PKPD

PK/PD of antimicrobials
by

Jin-Hong Yoo

on 16 July 2013

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Transcript of Antibiotics (Part 4 of 4)-PKPD

항생제에 대해
PKPD 까지 공부해야 하는
이유가 뭘까요 ?
어렵게 생각하지 맙시다.
내가 주는 항생제가
원하는 데에 얼마만큼 가는지
가기는 잘 가는지
가서도 잘 작동하는지
...를 미리 파악해야 하니까요.
PK는 무엇인가요?
Pharmacokinetics
What the body does to the drug.
핏속이나 조직내에서 약제의 농도가 오르락 내리락 하는 변화상을
시간
의 경과상에 따라 따지는 것.
PD는 무엇인가요?
Pharmacodynamics
What the drug does to the body.
한마디로, PK+antimicrobial activity
즉, 약제가 균을 억제 혹은 살균하는 능력을 PK인자와 얽어서 검토하는 것.
자, PK부터
공부해 봅시다.

Bioavailability
The fraction (F) of the administered dose that reaches the systemic circulation
90% 넘는 항생제로는 metronidazole, fluoroquinolones, tetracyclines 등이 좋은 예입니다.
즉, 몇%나 전신에 잘 퍼지느냐를 보는 지표입니다.
oral bioavailability는... 입으로 먹으면 위장에서 얼마나 잘 흡수되느냐 ..
Protein binding
약이 들어간다고 100% 다 쓰이는 게 아니죠.
혈중에 출현하는 즉시 단백질들이 반깁니다. 예: albumin, lipoprotein, glycoprotein..
단백질과 많이 결합하는 놈도, 적게 결합하는 놈도 있게 마련입니다.
Protein binding
조금 binding 하는 약제는?
aminoglycosides, fluoroquinolones
적당히 중간쯤 binding 하는 약제는?
macrolides
beta-lactams 는 극과 극입니다.
High binding : Ceftriaxone, cefazoline
Low binding : Cefotaxime, ceftazidime, cefuroxime, ampicillin, imipenem
Protein binding
Protein binding % 가 높을수록 약효가 불량할까요?
No !
해당 약제 자체의 살균능까지 고려한 PD적인 개념까지 감안해서 평가해야 하기 때문입니다.
Ceftriaxone 은 %protein binding 이 cefotaxime 보다 높아서, 효과가 열등할 것 같지만, 사실은 대등해요.
감수성 있는 균의 경우 혈중 free level 이, 필요한 MIC 를 충분히 넘어가기 때문에 살균효과에는 별 문제가 없기 때문입니다.
Vd (Volume of Distribution)
가상의 volume 입니다. 무슨 뜻이냐 하면...
약이 투여되면,약이 투여된 후 어떤 혈액내 농도에 도달할 겁니다.
바로 이 농도로, 몸 구석구석 전체에 약이 분포되려면 얼마나 많은 volume 의 체액이 필요한가를 가정한 수치입니다.
식은 다음과 같습니다:
Vd = (amount of drug in the body)
/(concentration of drug in the plasma)
Vd (Volume of Distribution)
%protein binding 이 큰 약이라면: 즉, 혈중에 주로 잡혀 있어서 조직에 파고 든 양이 적다면?
당연히 Vd 는 작겠죠
.
Vd 가 작다는 것은
20L
미만이라는 걸 의미합니다.
aminoglycosides,
cephalosporin 이 대표적입니다.
20L 이상 (사실은 수천, 수백 L)은
혈액 뿐 아니라 조직 여기 저기에
좌악 퍼져있다는 의미입니다(예: azithromycin).
Vd 의 용도가 뭔데?
요 식을 보면 짐작이 갈 겁니다.
Loading dose = Vd*(원하는 Cpeak)
즉, 어떤 약을 줄 때, 원하는 혈중 최고 농도를 얻으려면 용량을 얼마만큼 줄 지를 결정하는 데 씁니다. 각 약제별로 고유의 Vd 를 알면 가능하지요.
Vd 의 활용례
Gentamicin 100mg 줬더니 혈중 농도가 5mg/L 였다면, Vd = 100/5 = 20 (L)
그런데.. 치료를 위해 필요한 농도는 6mg/L 라 합시다.
그럼, 용량은 얼마로 조정하지요?
Vd가 20L 이니까.. 20L x 6mg/L =120mg
..을 줘야 한다, 이겁니다.
Clearance
어떤 약/물질을 몸에서 완전히 제거하기 위해 필요한
단위시간 당
체액의 양
입니다.
시간 경과에 따른 농도가 떨어지는 변화상으로 표현하는데, 이때 농도는 log 로 표기합니다. 그 이유는..
1st order kinetics 는 Log plot 으로 바꾸면 일직선이 됩니다. 즉, 그만큼 산술이 쉬워진다는 의미입니다.
Clearance
예를 들어, AUC 계산할 때 써 먹습니다.
CL = dose/AUC
k: Elimination constant
k=CL/Vd
시간당 몇%의 drug이 제거되는지 보는 지표; 따라서 단위는 시간의 역수입니다.
예를 들어, Vancomycin 의 K가 0.10/hour 라면?
: 시간당 10%씩 제거된다는 의미지요?
고로, 이런 식으로 추적하다 보면
half life
계산이 가능해집니다.
t1/2: half life
이리하여, 지금까지 공부한 Vd, CL, k 가 half life 로 대동단결하게 되는 것이지요.
The time that it takes for the plasma concentration or amount of drug in the body to decline by 50%.
t1/2=
0.693
/K; 0.693은 어디서 튀어나왔지?
t1/2: half life
쓰임새는 무엇일까요?
당연히.. 투약 이후 체내에서 약농도의 변화상을 추정하고 예측하는 데에 쓰이겠죠.
중요: 5xhalf life - Estimating the time to reach steady state concentration.
PK는 여기까지만 공부합시다.
이제 PD를 공부할까요?
PD 는 다음 2 가지에 집중합시다.
Killing..
The rate of organism killing
Persistent effect
약을
주는 동안
벌어지는 일.
이것이 바로..

준 후에
일어나는
뒤끝
.
이것이 바로..
먼저,
MIC vs MBC 부터 제대로 압시다.
growth
No growth
MIC
inoculation into
antibiotics-free
media
MBC
MIC & MBC 의 단점.
Providing essentially
NO
information on the
TIME
course of antimicrobial activity.
Providing
NO
information on growth inhibitory effects that may persist
after
antimicrobial exposure : 즉, persistent effect 를 알 수 없음.
이 단점들은 무엇으로 만회할 수 있을까?
다른 PD parameters 로 만회한다: AUC/MIC, Cpeak/MIC, or time>MIC
Persistent effect
PAE (post-antibiotic effect)
PAE-SME (--sub-MIC effect)
PALE (창백하다..가 아니고
--- Leukocyte Enhancement)
PAE
Gram(+) cocci 에 대해서는
모든 항생제가 moderate to prolonged PAE를 보입니다.
Gram(-) bacilli 에 대해서는
protein or nucleic acid synthesis 억제제가 moderate to prolonged PAE를 보입니다.
PAE
beta-lactams 는 GNB에 대해 PAE 를 거의 발휘하지 않습니다. 단...
Carbapenem 은 예외입니다.
중요한 PD parameters
Cpeak
Cpeak/MIC
Time>MIC
AUC, AUC/MIC24
Killing 유형에 따른 항생제 분류
Concentration-dependent killing
Time-dependent killing
Without long PAE : beta-lactams, macrolides, lincosamides, flucytosine
With long PAE: glycopeptides, TC, linezolid, triazoles
Aminoglycosides, Fluoroquinolones,
Daptomycin, ketolides,
metronidazole,
amphotericin-B & echinocandins
Concentration-dependent
농도가 높아질수록,
살균력이 커집니다.
Concentration-dependent
주요 PD parameter 는
Peak/MIC, AUC/MIC (AUIC) 입니다.
Aminoglycosides 는 peak/MIC >8~10 정도 되어야 쓸만합니다.
FQ 는 AUIC24 가 적어도 35는 되는게 좋고, 125를 넘어가면 high cure rate 를 보입니다.
Time-dependent
4xMIC 까지는
concentration depedent 입니다만...
그 이상 부터는
concentration과 무관해집니다.
Time-dependent, no PAE
주요 PD parameter 는
Time>MIC 입니다.
beta-lactams, macrolides, lincosamides
Time>MIC 를 적절히 유지하려면?
Continuous infusion 이 유리합니다.
잘게 주는 것보다는 once-daily 가 유리합니다.
Long PAE
주요 PD parameter 는
AUC/MIC 입니다.
Glycopeptides, TC, linezolid, triazoles, azithromycin, QP/DP
Concentration- or time-dependent 여부와는 상관없이
말이죠.
PK/PD 는 공부할 게 어마어마하게 많지만, 일단은 이 정도 기본 내공만 숙지 합시다. 이 정도면
임상에서 응용할 정도는 되니까요.
지금까지 잘 따라와 주셔서 감사합니다.
이상으로 antibiotics 4부작의
대 장정을 마칩니다.
Thank you!
매듭
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