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Copy of Antidepresivos Tricíclicos e IMAO

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by

Nicolas Braguinsky

on 13 July 2016

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Transcript of Copy of Antidepresivos Tricíclicos e IMAO

Antidepresivos Tricíclicos e IMAO
Clasificación de los antidepresivos según su mecanismo de acción temprano y su incidencia de efectos adversos

CLASE A: Fármacos Monoaminérgicos
Clase AI
: inhibidores de la MAO:

IMAO
Clase AII
: Bloqueantes puros de la recaptación neuronal tipo I
AIIa
: noradrenérgicos y serotoninérgicos con alta incidencia de efectos adversos:
Antidepresivos Tricíclicos
AIIb
: relativamente selectivos con baja incidencia de efectos adversos: I
RSS
AIIc
: noradrenérgicos y serotoninérgicos con baja incidencia de efectos adversos:
IRSN
AIId
: noradrenérgicos y dopaminérgicos con baja incidencia de efectos adversos:
IRND
Clase AIII
: fármacos con mecanismo de acción diferente a los de Clase AI y AII:
mianserina, trazodone, mirtazapina
CLASE B: Fármacos no monoaminérgicos:
Agonista melatoninérgico:
agomelatina
Otros en investigación
CLASE AI: IMAO
CLASE AII: Tricíclicos
HOY
Afectación de neurogénesis y neuroplasticidad
Afectación de procesos de memoria
Mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos
Al aumento de serotonina y NA en biofase (evento temprano y en general presinápticos), siguen fenómenos de mediano y largo plazo
activación y down regulation de autorreceptores inhibitorios, con aumento del firing rate (tanto para 5ht como para NA)
aumento del tono inhibitorio 5ht1a y down regulation 5ht2a: neurogénesis
cambios en cascadas intracelulares que determinan mayor expresión genética de factores neurotróficos
Amitriptilina
agonismo directo sobre receptores a neurotrofinas Trk A (NGF) y Trk B (BDNF)
Imipramina
reversión de la represión del gen a BDNF
Estructura molecular y actividad biológica
Existen aminas terciarias (las tres valencias de la función amida ocupada por grupos metilo)
imipramina
amitriptilina
clorimipramina
doxepina
trimipramina
Existen aminas secundarias (pierden un grupo metilo, "desmetil" o "nor")
desipramina
nortriptilina
protiptilina
Las aminas terciarias son metabolizadas en parte por el hígado a aminas secundarias
amitriptilina
nortriptilina
imipramina
desipramina
doxepina
protriptilina
Las aminas terciarias son mas potentes bloqueantes del SERT y las aminas secundarias del NET
Resumen de la actividad biológica de los ATC
Los ATC son moléculas "sucias"
La amitriptilina actúa, de acuerdo a su concentración, sobre 9 tipos de receptores diferentes
bloqueo H1
inhibición del SERT
bloqueo muscarínico
bloqueo del receptor 5ht2
bloqueo alfa 1
inhibición del NET
bloqueo H2
bloqueo alfa2
inhibición de la Na-K ATPasa
Farmacocinética
Absorción alta y veloz
Pico plasmático entre 2 y 8 hs
BD reducida por primer paso hepático
Amplio volumen de distribución
Pasaje a leche materna
Alta unión a PP
Metabolismo
Citocromo p450, con metabolizadores rápidos y lentos
Desmetilación de la cadena lateral (CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C19)
Hidroxilación del anillo central de 3 ciclos
Conjugación con glucurónico
Efectos de la edad
Afectación mayor del CYP 3A4, no tanto del 2D6 en personas mayores
Menor clearence renal de los metabolitos hidroxilados
En niños, menor vida media de los ATC
Concentración plasmática y dosaje de ATC
Son drogas de bajo índice terapéutico
Con algunas buena correlación entre niveles y respuesta
imipramina 200 ng/ml
desipramina 125 ng/ml
toxicidad con ambos > 300 ng/ml
Nortriptilina: efecto campana, entre 50 y 150 ng/dl
Amitriptilina: niveles mayores a 450 ng/ml, riesgo de delirium
Clorimipramina: 150 a 300 ng/ml
Para todos: niveles superiores a 500 ng son tóxicos y a 1000 Ng potencialmente letales
El dosaje no tiene aval definitivo, pero nos puede aportar datos de la naturaleza del metabolismo, de los riesgos de intoxicación y del cumplimiento terapéutico
EFECTOS ADVERSOS DE LOS ATC
Muchos son adaptativos y otros se solapan con molestias propias de la depresión
Sistema Nervioso Central
Confusión o delirium: por bloqueo muscarínico
Convulsiones: mas en aminas terciarias y dosis dependiente
Temblor: interaccion entre 5ht y DA
Somnolencia: bloqueo H1
Sedación: bloqueo H1 y alfa 1
Viraje a la manía
Aparato cardiovascular
Hipotensión ortostática: bloqueo alfa 1
Arritmias cardíacas: prolongación del intervalo PR y duración del complejo QRS. En casos graves, aplanamiento de la onda t y depresión del segmento ST. Por acción sobre los canales rápidos de Na
Aparato digestivo
Xerostomía y boca seca
Enlentecimiento del vaciado gástrico
Constipación
Náuseas y diarrea
Por acción antimuscarínica, principalmente amitriptilina
Aparato genitourinario
Globo vesical: bloqueo muscarínico
Eyaculación retrógrada: bloqueo alfa 1
Alteraciones sexuales: por acción sobre receptores 5ht2
Oftalmológios
Trastornos de acomodación, visión borrosa
Aumento de la PIO
Por bloqueo muscarínico
Efectos endócrinos y metabólicos
Aumento de peso: aminas terciarias (7 kg en los primeros 6 meses). Síndrome metabólico asociado. Por accion antiH1 y Anti alfa1
Otros
Sudoración
Ictericia colestática
Hipersensibilidad
Interacciones farmacológicas
Farmacocinéticas
inhibidores del citocromo p450 elevan los niveles de los ATC:
CYP 2D6: fluoxetina, paroxetina, quinidina
más improbables con otras enzimas
inductores enzimáticos reducen los niveles de los ATC
barbitúricos
carbamacepina
nicotina
alcohol
Farmacodinámicas
IMAO y otros serotoninérgicos: riesgo de sindrome serotoninérgico
BZD y AP: incremento del efecto sedativo
quinidina: aumento de riesgo de arritmias
BPP y AP: disminución del umbral convulsivo
Intoxicación
Dosis 10 veces superior a la terapéutica puede ser letal
En general por arritmias cardíacas
El mas riesgoso es la amitriptilina y el menos la desipramina
MAO: ampliamente distribuida en SNC e intestino, hígado, plaquetas
Dos isoenzimas:
MAO A: metaboliza adrenalina, NA, serotonina
MAO B: metaboiza feniletilamina, fenietanolamina, tiramina
Ambas: dopamina y triptamina
Mecanismo de acción
La inhibición de la MAO genera un aumento de las monoaminas en el citoplasma, aumentando su liberación
Luego los cambios a mediano y largo plazo son similares a los otros AD
Clasificación de los IMAO
1: inhibidores no selectivos irreversibles
1a: Hidrazínicos: fenelzina, isocarboxasida
1b: No hidrazínicos: tranilcipromina
2 Inhibidores selectivos irreversibles
2a: clorgilina, MAO A
2b: selegilina, MAO B
3: IMAO selectivos y reversibles: moclobemida
Farmacocinética
Buena absorción oral
Importante primer paso hepático
Distribución generalizada
UPP variable
Metabolismo hepático
metabolizadores lentos y rápidos
Selegilina y tranilcipromina: vida media corta (1,5 y 2 a 3 hs respectivamente)
Moclobemida: vida 1/2 12 horas
Efectos adversos
En general mas frecuentes y severos que con otros AD
Mareos, dolor de cabeza, xerostomía, insomnio, visión borrosa, náuseas, alteraciones mnésicas, desmayos, mioclonías
Déficit de vitamina B6 (suplementar con piridoxina)
Hipotensión ortostática (gradual y progresiva)
Efecto estimulante (inquietud , ansiedad, insomnio, agitación)
Aumento benigno de transaminasas
SIHAD
Moclobemida con perfil favorable, náuseas
Alteraciones sexuales
Viraje a la manía
Hipotensión ortostática:
El nivel elevado de NA en citoplasma inhibe su paso limitante (tirosina hidroxilasa) acumulándose precursores: fenilalanina y tirosina
Ingresan a la vesícula y por acción de la dopamina hidroxilasa se forma octopamina con acción 50 veces menor que la NA
El reflejo presor no se produce al pasar de posición horizontal a supina
Existe un mecanismo complementario a nivel de los ganglios paravertebrales, con reducción de la actividad neuronal postsináptica y menor liberación de NA
Precauciones
Riesgo de suicidio
Pacientes con feocromocitoma, enfermedad cardio o cerebrovascular
Bulimia
Interacciones alimentarias
Alimentos con altos niveles de tiramina pueden desencadenar crisis hipertensivas
Al estar inhibida la MAO en intestino e hígado la tiramina ingerida ingresa en gran cantidad a los terminales nerviosos noradrenérgicos
La tiramina ingresa a la vesícula y desplaza a la NA que se libera en gran cantidad generando la crisis hipertensiva
Clínica de la crisis hipertensiva
Se caracteriza por:
Cefalea posterior
Palpitaciones
Náuseas, vómitos
Sudoración
Temblores
Inquietud
Las crisis ocurren entre los 20 y 60 minutos de ingeridos los alimentos y son mas frecuentes con tranilcipromina. Probablemente la selegilina y la moclobemida no lo produzcan
Las crisis severas pueden generar alteración de la conciencia, hemorragia cerebral e infrecuentemente la muerte
6 mg de tiramina son suficientes para producir síntomas, 10 mg un cuadro moderado y 25 mg cuadros severos
Interacciones Farmacológicas
Sindrome serotoninérgico: otros AD, opíáceos
Efecto queso: L-Dopa y fármacos simpaticomiméticos de acción indirecta (anfetaminas, efedrina, pseudoefedrina)
Reducción del umbral convulsivo: BPP, ADT
Hipoglucemia: insulina
Aumento del riesgo de hipotensión: beta bloqueantes, IECA, diuréticos, bloqueantes cálcicos
Farmacodinámicas
Farmacocinéticas
los IMAO inhiben el metabolismo de los antiAch: crisis atropínicas
los IMAO pueden potenciar el efecto depresor del alcohol, BZD, antihistamínicos
Dosis e indicaciones
Tranilcipromina: 30 a 90 mg/día, en titulación paulatina
Moclobemida: 300 a 600 mg/día
Selegilina: 5 a 10 mg/día para el tratamiento del Parkinson. Se están probando dosis de 20 mg/día para depresión
Patogenia de la depresión
Conclusiones
Los ATC y los IMAO son eficaces antidepresivos, con acción dual
Ni los ATC ni los IMAO son agentes de primera elección, por peligrosos efectos adversos e interacciones
El índice de seguridad de los ATC es bajo
Son buenas alternativas para depresiones o TOC resistentes
La interacción de los IMAO con alimentos habituales exige una adecuada psicoeducación de pacientes y familiares
MUCHAS GRACIAS!
Aumento prolongado de monomainas
Activación sostenida y regulación de receptores
Señalización intracelular
Expresión genética
Neurogénesis
Otros cambios neuroplásticos
Supervivencia celular
Agudo
Subcrónico
Crónico
Horas / días
Días / semanas
Meses / años
Administración
Terapéutico
Profiláctico
Acciones de los antidepresivos
Tomado de Alvano 2010
nicolasbraguinsky@hotmail.com
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