Loading presentation...

Present Remotely

Send the link below via email or IM

Copy

Present to your audience

Start remote presentation

  • Invited audience members will follow you as you navigate and present
  • People invited to a presentation do not need a Prezi account
  • This link expires 10 minutes after you close the presentation
  • A maximum of 30 users can follow your presentation
  • Learn more about this feature in our knowledge base article

Do you really want to delete this prezi?

Neither you, nor the coeditors you shared it with will be able to recover it again.

DeleteCancel

Make your likes visible on Facebook?

Connect your Facebook account to Prezi and let your likes appear on your timeline.
You can change this under Settings & Account at any time.

No, thanks

Болести асоцирани со дефекти на моторните протеини, на микро

No description
by

Dota Lol

on 14 December 2014

Comments (0)

Please log in to add your comment.

Report abuse

Transcript of Болести асоцирани со дефекти на моторните протеини, на микро

Моторните протеини се класа на молекули кои што се способни да се движат по должина на површината на соодветните подлоги. Настануваат со хидролиза на АТП и ја претвораат хемиската енергија во механичка енергија. Тие се движечка сила помеѓу активниот транспорт на протеините и везикулите во цитоплазмата. Кинизините и цитоплазматските динеини играат важна улога во интрацелуларниот транспорт, како што е аксонскиот транспорт или делбата на хромозомите за време на митоза и мејоза. Аксонемскиот динеин, пронајден во цилиите и флагелите, е основа за мотилитетот на клетките,на пример во сперматозоите и транспорт на течности (трахеа).
Моторни протеини
Болести асоцирани со дефекти на моторните протеини, на микротубулите и микрофиламентите
Кинезин моторните протеини генерираат движење в долж микротубулите. Има многу видови на протеини кои се во оваа суперфамилија кои имаат многу различни функции. Главните функции вклучуваат:

Кинезин
• Движење на товар низ цитоплазмата преку микротубулите – товарот вклучува везикули (пример: везикулите од Голџиевиот апарат), органели (митоходрии, пероксизоми, лизозоми), цитосолни компоненти (иРНА, протеини, елементи од цитоскелетот како на пример интермедиерните филаменти или вирусни партикли) и др.
• Организацијата на делбеното вретено – движењето на микротубулите на половите од вретеното, врзувањето и движењето на хромозомите, антипаралелни лизгања на микротубулите, регулација на микротубулската динамика
Овие се само некои од функциите кои се поврзани со болести.
Поголемиот дел од болестите се класифицирани како случаи каде физиолошките товари не се пренесени како што треба (пример затнување на аксоналниот транспорт), случаи каде нефизиолошките товари го употребуваат транспортниот систем (пример вируси) и случаи каде кинезинот учествува во митоза и е мета на лековите против рак.

Кинезинот има моторен домен кој врзува и хидролизира АТП (за движење) и се врзува за микротубулите (кои се патека за движење). Набирањето на моторниот домен создава јадро слично со она на другите моторни протеини ( пример актин-зависен моторен протеин миозин) или сигнални Г-протеини. Моторниот домен обично е во комбинација со додатни домени со структурна или регулаторна улога. Овие можат да се прицврстат за други кофактори, протеини со подесувачка улога или интеракциски молекули. Главниот член на кинезин протеините, односно „конвенционалниот“ кинезин, содржи N-терминален моторен домен, α хеликс и C-терминална опашка.

Проблеми со пренесување на товар на поголеми оддалечености, посебно во невроните или некои други асиметрични клетки каде дифузијата е недоволна. Ова се однесува на различни видови на кинезин, но посебно на KIF5, KIF1 И KIF3
• Проблеми со функцијата на цилиите или флагелумите. Недостатокот или дефектот на на цилиите може да предизвика различни болести, често поврзани со KIF3 и неговите кофактори, бидејќи овој кинезин е одговорен за интрафлагеларниот транспортен комплекс

Улогите на кинезин протеините кои се поврзани со болести може да се подредат во неколку категории
• Неконтролирана делба на клетки и рак. Многу видови на кинезин се инволвирани во митоза и нивниот дефект може да предизвика несакана клеткина пролиферација и затоа претставуваат мета за интервенција со лекови
• Кинезин и токсини. Некои токсини (од животната средина) го инактивираат кинезинот. Ова е најчесто во аксоналниот транспорт предизвикувајќи аксонопатии
• Влез и излез на патогени. Вирусите и паразитите и нивните компоненти се премногу големи за дифузија и според тоа, нивното движење во и надвор од клетката е зависно од моторните протеини

Невродегенеративните болести се придружени со агрегација на протеини во телото на клетката или израстокот, прекин на аксоналниот транспорт и евентуално аксонопатија.
Примери се ALS (амиотрофична латерална склероза) со изразени неврофиламентски агрегати или Алцхајмеровата болест со агрегати од Aβ пептидот добиен од амилоидниот прекурсорен протеин или од микротубулски-поврзан протеин тау.

Болести предизвикани од прекин на транспортот на голема далечина

Микротубули
Микротубулите се мали цевчиња, со должина од неколку од неколку милиметри и дијаметар од 25 нанометри, изградени од мали глобуларни протеински субединици. Во клетката може да се најдат како поединечни или групирани во снопови. Тие со микрофиламентите ја делат способноста да се здржуваат и раздружуваат што овозможува клетката брзо да го менува својот облик како одговор на надворешни и внатрешни стимули. Споредено со микротубулите, микрофиламентот е тенка и флексибилна прачка. Микротубулот е три пати подебел и многу поригиден, бидејќи е конструиран како шуплива цевка. Клетките ги користат шупливите цевки за да ги зајакнат другите елементи на цитоскелетот. Микротубулите учествуваат во транспотот на органели обвиткани со мембрана, до одредена локација во внатрешноста на клетката. Тие исто така се вклучени во интраклеточното движење на ендоцитозните и егзоцитозните везикули и ги формираат главните структурни компоненти на трепките (цилиите) и камшичињата (флагелите).

Болести асоцирани со дефекти на микротубулите

Структура на микротубулите

Основна структурна компонента на микротубулот е протеинот тубулин. Два мономери, познати како α-тубулин и β-тубулин формираат димер, при што енергијата за тоа нивно здружување се добива од гванозин трифосфат, а микротубулот расте со додавање на тубулински димери. Секој тубулински мономер содржи околу 450 амино киселини. 40% од нив идентични кај α-тубулин и β- тубулин. Јадрото на тубулинот се состои од 6-β структури опкружени со 12 α хеликси.
Формирањето на миктубулот започнува со поврзување на тубулинските димери кои создаваат краток линеарен протофиламент. Тие формираат шуплива цевка од 13 протофиламенти. Кинезинот,динеинот и динамин се моторни протеини на микротубулите.
Кај АБ, непознат процес предизвикува АПП да биде поделен на помали делови со ензими преку протеолиза. Еден од овие делови ги зголемува фибрилите на бета амилоидот, кој создава грутки кои се таложат надвор од невроните во густи формации познати како сенилни талози. АБ исто така се смета за тауопатија која се должи на абнормалното насобирање на тау протеинот. Секој неврон има цитоскелетон, внатрешна структура на поддршка делумно составена од структури наречени микротубули. Овие микротубули делуваат како камиони, пренесувајки хранливи материи и молекули од телото на клетката до краевите на аксонот и назад. Протеин наречен тау ги стабилизира микротубулите кога се фосфорирани и поради тоа е наречен протеин сврзан со микротубули. Кај АБ тау претрпува хемисли промени и станува хиперфосфорилен, тогаш тој почнува да се спојува со други низи, создавајки неврофибриларни талози и распаѓање на невронскиот транспортен систем
.

Алцхајмерова болест
Алцхајмеровата болест се сметала за болест на несвиткан протеин ( протеопатија ), предизвикана со акумулирање на абнормално свиткани амилоидни бета и тау протеини во мозокот. Талозите се создадени од мали пептиди, 39-43 амино акциди во должина, наречени бета амилоиди ( се пишуваат како А-бета или αβ ). Бета амилоидот е дел од поголем протеин наречен амилоиден претходен протеин, а трансмембрански протеин кој влегува низ невронската мембрана. АПП е критичен за растот на невроните, за преживување и опоравување после повреда.
Динеин
Динеинот е моторен протеин во клетката, кој што ја претвра хемиската енергија содржана во АТП во механичка енергија на движење. Динеинот пренесува премногу клеточен материјал со „движење“ по должина на цитоскелетните микротубули , кон минус (-) крајот на микротубулите, кои главно се насочени кон клеточниот центар. Затоа динеините се наречени минус(-) крај насочени моротни протеини. Овој начин на транспорт е познат како ретрограден транспорт.

Класификација
Динеините се поделени во две групи: цитоплазматски динеини и аксонемски динеини, кои што уште се наречени и флагеларни или цилијарни динеини.
Цитплазматски динеин

Пронајден е во клетките на животните и евентуално во растителните клетки, каде што ги обавува функциите потребни за преживување на клетката. Цитоплазматскиот динеин се движи по должина на микротубулите. Тоа значи дека едната или пак другата негова дршка е секогаш прикачена за микротубулите, па затоа динеинот може да помине поголемо растојание по должина на микротубулите без да се одвојат од нив.

Всушност цитоплазматскиот динеин учествува во позиционирање на Голџиевиот комлекс и на другите клеточни органели. Исто така го помага транспортот на материи потребни за клеточните функции, како што се везикулите од ендоплазматскиот ретикулум, ендозомите и лизозомите. Динеинот е вклучен и во движењето на хромозомите и позиционирањето на делбеното вретено за клеточната делба. Во процесот наречен ретрограден аксоноплазматски транспорт, динеинот пренесува органели, везикули, а може да пренесува и микротубулрни фрагманти по должина на аксоните на невроните, кон клеточното тело. Цитоплазматскиот динеин има два тешки синџири (heavy chain) со глобуларни глави (globular head) кои се движат по должина на микротубулите, за кои се прикачуваат со помош на гранчињата (stalks).
Болести асоцирани со дефекти на моторниот протеин динеин
Некои студии укажуваат на учеството на динеинот во невродегенерацијата асоцирана со Алцхајмерова болест, Паркинсонова болест, Хангтингтонова болест и болести на моторни неврони.
 Прво, нарушувањата на аксонскиот транспорт, играат многу важна улога во настанувањето на невродегенеративните болести;
 Второ,голем број на динеин-зависни процеси , вклучувајќи автофагија или клиренс на протеини склони кон агрегација, не функционираат (претставуваат дефект) кај овие болести;
 Трето, голем број на мутирани гени во многу неврогенеративни болести се вклучени во регулацијата на динеински транспорт;
Генските продукти кои што се мутирани кај Хангтингтонова болест, Паркинсоновата болест, болеста на моторните неврони или спино-церебеларна атаксија исто така се вклучени во регулацијата на динеинската моторна активност.

Алцхајмерова болест

Се вбројува во групата на невродегенеративни заболувања. Обично се јавува кај населението над 65 годишна возраст и е одговорна за 60% од дементните заболувања.
Карактеристично е прогресивно влошување на когнитивните функции, со намалена способност за извршување на дневните активности, промени на расположението и карактерот и невропсихолошки симптоми. Години пред манифестирањето на првите симптоми, во мозокот на заболениот се насобираат наслаги составени од бета-амилоидни-(Aβ)пептиди со променета конфигурација.

Паркинсонова болест
Позната е како Paralysis agitans е невродегенеративно заболување кое ги напаѓа моторните функции и говорот. Болеста се јавува како резултат на дегенерација неврони во базалните ганглии, поточно во substantia nigra и locus coeruleus. Тремор, ригор, брадикинезија, нарушени постурални рефлекси и абнормално движење се симптоми по кои се препознава ова нарушување.
Хантингтонова болест
Прогресивна невродегенертивна, генетска болест која влијае врз мускулната контракција и некои когнитивни функции, типично станувајќи препознатлива во средното доба од животот. Таа е најчестата генетска причина за ненормални неволеви грчеви наречени хореја.
Микрофиламенти
Микрофиламентите се нишковидни субцелуларни формации изградени од протеини. Во повекето клетки тие ја сечат цитоплазмата во повеќе насоки создавајќи густа мрежа ,на пример на терминалната мрежа во мукозните клетки на цревната слузница. Најсилно развиен микрофиламентозен систем содржат мускулните клетки (скелетните мускули и миокардот), каде што микрофиламентите формираат контрактилни влакна – актин и миозин. Веројатно контрактилната способност на клетките главно е поврзана со микрофиламентите т.е „контралниот апарат“.
Миозинот е протеин кој во скелетните мускули ги гради дебелите миофиламенти. Една молекула на протеинот миозин е изградена од 6 синџири ( 2 тешки и 4 лесни ) кои се испреплетуваат и градат долга опашка и еден пар главички. Во скелетниот мускул околу 250 миозински молекули се здружуваат и формираат дебел миофиламент. Секој миозински филамент е граден така да миозинските главички се групирани кон краевите на миофиламентот, а централниот дел е всушност само сноп од опашки и претставува тело на миозинскиотфиламент.
Актинот е протеин кој ушествува во градбата на тенките актински миофиламент. Молекулата на актин по структура е глобуларен протеин или G-актин. Повеќето молекули на G-актин полимеризираат формирајќи долги синџири наречени F-актин. Два вакви F-актин синџири во скелетните мускули учествуваат во градбата на еден тенок миофиламент.


Контракција на мускулната клетка

Главичките во миозинските филаменти имаат голема улога во создавањето на напречните мостови, структури кои овозможуваат мускулна контракција. Овие миозински главички имаат неколку битни карактеристики:
• Во својата структура поседуваат место за кое се врзува молекулата на ATP.
• Поседуваат место за кое ќе се врзат активните места на актинот.
• Со формирањето на напречните мостови учествуваат во лизгањето на актинските и миозинските нишки што е основа на мускулната контракција.

При контракција на мускулната клетка најпрво е формиран напречен мост помеѓу миозинската главичка и активното место на актинската молекула кој е под агол од 45 степени кон миозинскиот миофиламент. Во ваква позиција за миозинската главичка нема врзани ниту молекул на ADP ниту молекул на ATP.
Потоа доаѓа до врзување на АТП за миозниската главичка при што миозинот се одделува од актинот . ATP-зната активност на миозинската главичка ја хидролизира молекулата на ATP до ADP и P. Двата продукти остануваат врзани за миозинската главичка. Енергијата која се ослободува при хидролизата на ATP предизвикува миозинската главичка да се сврти и брзо да се закачи за нова молекула на G-актин . Во ваква позиција миозинот има потенцијална енергија која како сила во наредната етапа ќе ја придвижи актинската молекула во правен на центарот на саркомерата. Во наредната фаза доаѓа до ослободување на молекулата на P од миозинската главичка и во истиот момент миозинот ја бутка актинската молекула во правец на центарот на саркомерата.
На крајот од придвижувањето миозинската главичка ја отпушта и молекулата на ADP. Во оваа состојба миозинската главичка е пак вкочането врзана за актинската молекула.
По умирањето,кога метаболизмот во клетките престанува и ATP во митохонфриите не се создава, миозинските филаменти остануваат врзани за актинските. Ова условува т.н мртовечка вкочанетост, состојба која се јавува набргу по умирањето и трае со часови или цел ден, всушност трае до периодот кога лизирачките ензими од клетката не започната да ги автолизираат мускулните протеини. Освен контрактилните протеини постојат и помошни протеини.

Тоа се титинот и небулинот кои ја обезбедуваат правилната поставеност на миофиламентите. Титинот е по стрктура џиновска еластична молекула која што има две фукнции: ја прави стабилна позиционираноста на миофиламентите во саркомерата и со помош на својата еластичност ги враќа контрахираните мускули на почетната должина. Додека пак функцијата на небулинот е да ја стабилизира поставеноста на актинските филаменти. Ако ATP во живите клетки е речиси секогаш присутен, зошто микрофиламентите не се во постојана интеракција ?
Одговорот лежи во постоењето на два регулаторни протеини тропонин и тропомиозин.
Тропомиозинот, кога мускулот е релаксиран ги препокрива активните места на Ф-актинот и оневозможено е формирање на напрешни мостови.

Тропонинот е изграден од три лабаво поврзани субединици од кои едната има афинитет кон актинот, другата кон тропомиозинот, а третата кон калциумот. Кога клетката треба да се контрахира калциумот во големи количини навлегува во саркомерите и се врзува за оној дел од тропонинскиот комплекс за кој има афинитет. Притоа тој го повлекува тропомиозинот длабоко во браздата на актинскиот синџир при што се откриваат активните места на актинот и се овозможува нивното врзување за миозинските глави. Така се создаваат попречните мостови, што е основен предуслов за контракција.
Full transcript