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ONCOGENESIS VIRAL

Narvaez A., M.D. Instructor de Catedra
by

Alexis Narváez

on 8 December 2015

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Transcript of ONCOGENESIS VIRAL

MECANISMOS ONCOGENICOS
HALLMARKS DEL CANCER
ONCOGENESIS VIRAL
Instructor de cátedra
Departamento de Microbiología y Parasitología
Facultad de Ciencias Médicas
Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua, Managua
Narvaez, Alexis R
Mayo, 2015
OBJETIVOS
Conocer los principales virus relacionados al cancer
Explicar los mecanismos oncogénicos de los virus de ADN y ARN
Mencionar los principales métodos diagnósticos
EPIDEMIOLOGÍA
12.7 millones de neoplasias al año
16.1% por causa infecciosa (2 millones)
22.9% paises en vías de desarrollo
7.4% en paises desarrollados
30% en menores de 50 años
Martel C, Ferlay J, Franceschi S, Vignat J, Bray F, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. The Lancet. 2012;13(6):607-15. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70137-7
Adaptado de: National Cancer Institute, Epidemiology and Genomics Research. con información de Martel C, Ferlay J, Franceschi S, Vignat J, Bray F, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. The Lancet. 2012;13(6):607-15. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70137-7
ADN
ARN

ETIOLOGÍAS
Chen Y, Williams V, Filippova M, Flippov V, Duerksen-Hughs P. Viral Carcinogenesis: Factors Inducing DNA Damage and Virus Integration. Cancers. Oct 2014;6, 2155-2186; doi:10.3390/cancers6042155
Mesri E, Feitelson E, Munger K. Human Viral Oncogenesis: A Cancer Hallmarks Analysis. Cell Host & Microbe. Mar 2014;15.266-282. doi:10.1016/j.chom.2014.02.011
Estrategias replicativas y de persistencia en los oncovirus humanos
Buscar/crear condiciones para la replicación
Inducción del ciclo celular
Reprogramación metabólica
Inducción de angiogénesis
Asegurar replicación adecuada
Reclutar o inhibir a DDR
Maximizar la producción de virus
Prevenir apoptosis hasta que madure el virion
Evasion inmune
Multiplicar episomas latente o provirus
Sobrevida celular
Inmortalización celular
Proliferación celular
Mesri E, Feitelson E, Munger K. Human Viral Oncogenesis: A Cancer Hallmarks Analysis. Cell Host & Microbe. Mar 2014;15.266-282. doi:10.1016/j.chom.2014.02.011
VIRUS EBSTEIN-BARR (EBV)

LA MAYORIA DE LOS VIRUS
Genoma
Proteina viral

Replicación
Lisis
Progenie
Ciclo lítico celular
VIRUS TUMORALES
Virus
Integración (No siempre)
Transformación
Pérdida del control del crecimiento
Movilidad
Adhesión reducida
Aberraciones cromosomales
GENOMA DE DNA
mRNA
RNA Pol II del huesped dependiente
Proteína viral
DNA Pol dependiente del huesped
(Huesped o viral)
RNA GENOMA
Genoma DNA (integrado)
Transcriptasa reversa (codificada por virus)
RNA genómico viral
RNA pol dependiente de DNA (RNA pol II
del huésped
)

mRNA viral
Proteina viral
VIRUS
RESPONSABLES:
v-onc
c-onc
Factores de crecimiento
PDGF
Receptores de factores de crecimiento
erb
erb-B2
fms
kit
ret
ros
trk
Traductores de señales

1. Protein kinasa receptores independientes
2. GTPasa
Factores de transcripción
c-myc
myb
erb-A
fos
ets

Programas de muerte celular
bcl-2
EVITAN ONCOGÉNSIS
Rb
p53
WT1
NF-1
NF-2
VHL
Sevik M. Oncogenic viruses and mechanisms of oncogenesis. Turk. J. Vet. Anim. Sci.2012;36(4):323-329 doi:10.3906/vet-1104-2
Sevik M. Oncogenic viruses and mechanisms of oncogenesis. Turk. J. Vet. Anim. Sci.2012;36(4):323-329 doi:10.3906/vet-1104-2
Existen en dos formas
Células permisivas
Lisis y muerte
Células no permisivas
Integración en el cromosoma
Sevik M. Oncogenic viruses and mechanisms of oncogenesis. Turk. J. Vet. Anim. Sci.2012;36(4):323-329 doi:10.3906/vet-1104-2
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (HPV)

Causa necesaria para el carcinoma de cérvix y otros tejidos epiteliales (epiteliotrópico)
5% de todas las neoplasias
DNA, no envuelto
150 serotipos
Detectado en
: uretra, tracto anogenital, traquea, bronquios, mucosa oral, laringe, piel
Produce:
verrugas comunes, verrugas genitales, papilomatosis respiratoria recurrente, lesiones intraepiteliales de bajo y alto grado, cáncer vaginal y cervical
1. Goves I, Coleman N. Pathogenesis of human papillomavirus-associated mucosal disease. J Pathol. Mar 2015;235(4):527-38.
2. Mesri E, Feitelson E, Munger K. Human Viral Oncogenesis: A Cancer Hallmarks Analysis. Cell Host & Microbe. Mar 2014;15.266-282. doi:10.1016/j.chom.2014.02.011
Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. A pooled analysis and multicenter case control study Int J Cancer. 2004;111:278–285
TAMIZAJE (Valido para Marzo 2015)
Recommendation Summary. U.S. Preventive Services Task Force. March 2012.
http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Topic/recommendation-summary/cervical-cancer-screening
DIAGNÓSTICO
Cutáneo: clínico, inspección visual con
ácido acético y biopsia

Citología cervical

HPV DNA (PCR o captura de hibridos) para detección o seguimiento postratamiento

Gold standard:
biopsia
Bulletin no. 109: Cervical cytology screening. Obstet Gynecol. Dic 2009;114(6):1409-20. doi: 10.1097/AOG.0b013e3181c6f8a4.
PREVENCIÓN
Protección de barrera

Inmunización activa:
Vacuna Gardasil 9® (16,18,31,33,45,52,58 y 6,11) (Aprobación FDA Dic 2014)
Femeninos 9 - 26 a
Masculino 9-15 a (prevención del cáncer anal condyloma acuminata)
Efectividad Ca cervical: 97%; anal: 78%

Gardasil® (16, 18, 6 y 11)
Cervarix® (16,18)
FDA approves Gardasil 9 for prevention of certain cancers caused by five additional types of HPV. Nota de prensa, 12.12.2014. Obtenido de http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm426485.htm el 20.05.2015
Mecanismo oncogénico
Mesri E, Feitelson E, Munger K. Human Viral Oncogenesis: A Cancer Hallmarks Analysis. Cell Host & Microbe. Mar 2014;15.266-282. doi:10.1016/j.chom.2014.02.011
VIRUS DE LA HEPATITIS B (HBV)
1. Hai H, Tamori K, Kawada N. Role of hepatitis B virus DNA integration in human hepatocarcinogenesis. World J Gastr. May 2014;28(20):6233-46. DOI: 10.3748/wjg.v20.i20.6236
2. de Martel, C., Ferlay, J., Franceschi, S., Vignat, J., Bray, F., Forman, D., and Plummer, M. (2012). Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncol. 13, 607–615.
Dos billones de infectados
350 millones de portadores crónicos
HC 5ª neoplasia más frecuente
HC 3ª causa de muerte por neoplasia
HCC 70-85% de casos
Mayor riesgo en HBsAg positivos
El riesgo continua alto aun en pacientes HBsAg (-) e infecciones ocultas
Mecanismo patogénico
Mesri E, Feitelson E, Munger K. Human Viral Oncogenesis: A Cancer Hallmarks Analysis. Cell Host & Microbe. Mar 2014;15.266-282. doi:10.1016/j.chom.2014.02.011
HBV TAMIZAJE
Aspinall E, Hawkins G, Fraser A, Hutchinson S, Goldberg D. Hepatitis B prevention, diagnosis, treatment and care: a review. Occup Med.2011;61(8): 531-540. doi: 10.1093/occmed/kqr136
TRATAMIENTO
Papatheodoridis G, Buti M, Cornberg M, et al, for the European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. Jul 2012;57(1):167-85.
Si crónico con HBV DNA >2 000 UI/ml con HBeAg (-) y ALT >20 UI/ml (F) >30UI/ml (M) por 3-6m*
Interferones (1a linea)
PEG-INF-a-2a
PEG-INF-a-2b

Análogo de nucelósidos (2a linea)
Lamivudine

Análogo de nucléotidos (3a linea)
Adefovir, Entecavir, Tenofovir
VIRUS DE LA HEPATITIS C (HCV)
3% de la población mundial infectados según OMS
170 millones de portadores crónicos (riesgo)
Cronificación 75%
Cirrosis: 20-50%
HCC: 11-19%
Ly KN, Xing J, Klevens RM, Jiles RB, Ward JW, Holmberg SD. The increasing burden of mortality from viral hepatitis in the United States between 1999 and 2007. Ann Intern Med. Feb 2012;156(4):271-8
Mecanismo patogénico HCV
Mesri E, Feitelson E, Munger K. Human Viral Oncogenesis: A Cancer Hallmarks Analysis. Cell Host & Microbe. Mar 2014;15.266-282. doi:10.1016/j.chom.2014.02.011
HCV DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Anti-HCV (1a linea)(A1)
Inmunocomprometidos (HCV RNA) (A1)
Si Anti-HCV (+), medir HCV RNA (A1)
Si Anti-HCV (+), HCV RNA (-) repetir en 3 meses para confirmar convalescencia(A1)
Tratamiento previo genotipaje (A1)
PEG-INF-a-2a/2b + análogo nucleótido
European association for the study of the liver Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. Elsevier. Jul 2015.
VIRUS EBSTEIN-BARR (EBV)
Herpesvirus tipo 4 (HHV-4)
Causante del 30-50% de los Linfomas Hodgkin en países desarrollados
Peor pronóstico para adultos
Asociado a Linfoma de Burkitt, carcinoma nasofarínge, entre otros
Capacidad de cambiar de fase lítica a fase de latencia
Se encuentra en latencia en los tumores
Liu T, Wu S, Lo F, Tsai, M, Tsai C et al. EBV-positive Hodgkin lymphoma is associated with suppression of p21cip1/waf1 and a worse prognosis. Molec Cancer. 2010;9:32
Malignidad EBV
Presencia de
Plasmodium falciparum
favorece a
MYC -->
Burkitt


Inmunosupresión por VIH / Transplante -->
p53, bcl-6
Mesri E, Feitelson E, Munger K. Human Viral Oncogenesis: A Cancer Hallmarks Analysis. Cell Host & Microbe. Mar 2014;15.266-282. doi:10.1016/j.chom.2014.02.011
Diagnóstico: Biopsia; Tratamiento:
?
Estrategias exitosas que previenen oncogénesis por infecciones virales
Mesri E, Feitelson E, Munger K. Human Viral Oncogenesis: A Cancer Hallmarks Analysis. Cell Host & Microbe. Mar 2014;15.266-282. doi:10.1016/j.chom.2014.02.011
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