Loading presentation...

Present Remotely

Send the link below via email or IM

Copy

Present to your audience

Start remote presentation

  • Invited audience members will follow you as you navigate and present
  • People invited to a presentation do not need a Prezi account
  • This link expires 10 minutes after you close the presentation
  • A maximum of 30 users can follow your presentation
  • Learn more about this feature in our knowledge base article

Do you really want to delete this prezi?

Neither you, nor the coeditors you shared it with will be able to recover it again.

DeleteCancel

Make your likes visible on Facebook?

Connect your Facebook account to Prezi and let your likes appear on your timeline.
You can change this under Settings & Account at any time.

No, thanks

神経疾患の概念

No description
by

Shuji Hino

on 14 July 2015

Comments (0)

Please log in to add your comment.

Report abuse

Transcript of 神経疾患の概念

神経疾患のトピックス
一 方
線維性凝集体
近年,これらの構成成分が同定されてきた!
タウオパチー
1986年 AD脳に出現する神経原繊維変化の1成分としてリン酸化タウが確認された.
シヌクレイノパチー
神経変性疾患には選択的に
強く障害される部位があります.

神経変性疾患
いままではこのように

解剖学的系統性

によって病気は分類されてきました.

例えば
・ALSは上位/下位運動ニューロンが・・・

・Parkinson病は脳幹のメラニン含有細胞が・・・
ALS → 運動神経が高度に脱落
PD  → 脳内ドパミンが欠乏
アルツハイマー病(AD)
代表的な病理像
・神経原繊維変化
(Neurofibril tangle)
・老人斑
(Senile plaque)
多くの神経変性疾患では
神経細胞の胞体内や核内,
ニューロピルに特徴的な病的構造物

線維性凝集体

が出現する
タウ蛋白    (tau protein)
βアミロイド  (β-amyloid)
αシヌクレイン (α-synuclein)
ポリグルタミン (polyglutamin)
TDP-43    (TAR DNA-binding protein 43 kDa)
この結果から
神経変性疾患の多くは

『蛋白蓄積病』

と,みなされるようになった.
1世紀前より
知られている事実

神経変性疾患では神経細胞内に
特徴的な「封入体」が出現する.
1907年
ADにおいて
神経原繊維変化が見出された.
1912年
PDでLewy小体が記載された.
しかし・・・
封入体は特定の神経細胞に形成され,神経細胞脱落を説明するには出減数が少ない.
PDの黒質ではレビー小体を含有する細胞は残存神経細胞の数%に過ぎない.
レビー小体以外に神経細胞死を引き起こすものがあるのではないか??
神経原線維変化
HE染色
鍍銀染色
タウ抗体免疫染色
このADの患者さんの脳を様々な方法で染色すると
神経原繊維変化以外にも多くの神経細胞がリン酸化タウ蛋白による免疫染色に陽性となる.
まさに「蓄積病」
その後AD以外の多くの神経変性疾患でもタウ蛋白の異常蓄積が示された.
そこでこれらタウ蛋白が異常に蓄積する疾患群を
『タウオパチー』
と総称するようになった.
TDP43 proteinopathy
ALS(筋萎縮性側索硬化症)を知っていますか?
HE染色や鍍銀染色では一部の神経細胞でしか神経原線維変化は認めないが,抗tau抗体は全ての細胞の細胞質まで染まる.
神経原線維変化に加え前段階の構造物(pre-tangle)も染色される.
tau protein 
(タウ蛋白)

微小管結合タンパク質の一種,
通常は脳軸索内において
微小管の形成と安定化に寄与している
C端側に繰り返す微小管結合領域を3つ有するものを3リピートタウ、4つ有するものを4リピートタウと呼ぶ
その遺伝子発現は種、年齢により異なり、ヒト胎児期の脳では3リピートタウのみが発現しているが、
成人脳では6種類のタウアイソフォームが認められる。
・微小管は細胞骨格を形成
・細胞内の蛋白質の輸送や細胞内小器官輸送のレールとして機能この輸送機構はタウ蛋白質がリン酸化されると微小管が不安定化し細胞内の物質輸送を抑制してしまう
・タウの異常フィラメントが形成され、軸索輸送に関しても
タウの過剰発現によって蛋白の輸送が抑制される
病気の種類により貯まる蛋白が微妙に異なる 
3リピートタウオパチー
・Pick病(Pick小体を伴うもの)
4リピートタウオパチー
・進行性核上性麻痺(PSP)
・皮質基底核変性症(CBD)
・嗜銀顆粒性認知症(AGD)
3+4リピートタウオパチー
・アルツハイマー病(AD)
1817年 英国の医師James ParkinsonによってPDの最初の医学的記載
1912年 ドイツのLewyによりPDに特徴的な神経細胞封入体の記載
1919年 フランスのTretiakoffにより中脳黒質における神経細胞脱落とLewy小体出現の報告
PDのおけるドパミン減少が明らかにされたのは
 なんと 1960年になってから!!
Parkinson病
ほとんどが孤発性だが,
1997年南イタリアの家系
家族性パーキンソン病の原因遺伝子として
αシヌクレインが同定
すでに剖検でLewy小体が確認済み
Lewy小体に
αシヌクレイン蛋白が
蓄積しているか?
結果
・PDおよびLewy小体型認知症(DLB)に
出現している全てのLewy小体が
αシヌクレイン抗体によって強陽性に染色

・翌年には
多系統萎縮症(MSA)に特異的に出現する
オリゴデンドロサイト内の封入体(GCI)
がαシヌクレイン陽性であることが判明
αシヌクレイン
・前シナプスに局在
・シヌクレイノパチーで蓄積している
 αシヌクレインはリン酸化を受けている
リン酸化αシヌクレイン抗体での免疫染色

正常αシヌクレイン → 染色性なし
異常αシヌクレイン → 染色性あり
リン酸化αシヌクレイン抗体で染色される構造物
PDとDLB: Lewy小体,神経突起,グリア封入体
MSA  : グリア細胞質内(GCI),
神経細胞胞体内(NNI),
神経突起内,
αシヌクレインの蓄積
PDの 黒質        10%
青斑核      54.9%
MSAの橋核     平均9.1%
下オリーブ核 平均25.8%
いままでの免疫組織化学を用いた検討で
Lewy小体 は 90種類以上
GCI は    30種類以上

の物質で染色される
この中で
封入体の主要構成成分として最も重要なのは
αシヌクレイン
神経変性疾患の1次的病変部位は
中枢神経である
異常蛋白がたまるのは・・・
中枢神経系
のみ?
しかし
実は,PDでは末梢自律神経系にLewy小体が
⇨ 交感神経節・内臓神経叢など
また PDでは心臓交感神経系にも異常
⇨ MIBG心筋シンチでのとり込み低下
つまりは
PDは全身疾患なのです
・上位もしくは下位運動ニューロンの障害
・筋肉が萎縮する
・認知機能は障害されない
話は変わりますが
FTD(前頭側頭型認知症)を知っていますか?
・前頭葉と側頭葉前方部に病巣主座
・非アルツハイマー型認知症
・反社会的行動,人格変化,自己中心的
・常同性
この二つの疾患の特徴を両方持ちあわせる病態が以前より知られていました.
それが
認知症を伴うALS(ALS-D)
ここでALSの病理所見
Bunnina小体
孤発性ALSの特徴的な構造物
小型円形の好酸性封入体
主成分はシスタチンC
粗面小胞体やゴルジ装置に由来
Round body
Lewy小体様封入体
スケイン
skein-like inclusion
ユビキチン陰性
ユビキチン陽性
ALSに特異的だが
全例の85-90%にしかない
1988年に初の報告
スケインの出現頻度はALSで100%
ユビキチン陽性ということは蛋白!
ALSではユビキチン陽性の封入体が海馬顆粒細胞,線条体でも見られる
なんと!!
同様の構造物がFTDでも
認められることが判明
つまりユビキチン化封入体は
ALSに特異的なものではない
じゃぁ,どちらでも陽性の
ユビキチン陽性蛋白の正体は??
2006年このユビキチン陽性封入体の構成成分として
TDP-43
(TAR DNA-binding protein 43 kDa)
が発見されました.
抗TDP43抗体で染色されるもの
もともと細胞の核は
TDP43染色性を持つが,封入体が出現すると染色性がなくなる
ブニナ小体の出現が下位運動ニューロンにほぼ限局しているが,TDP43陽性封入体の分布はきわめて広範である
TDP43封入体の局在により臨床表現型も異なる
さらには,神経細胞だけでなく
グリア細胞にまでTDP43陽性封入体が発見され,蛋白蓄積は様々な細胞におよび変性の標的は神経細胞のみならずグリア細胞もターゲットとなっている
湯浅・三山型ALS
解剖学的系統性で見ることの多かった神経変性疾患を蛋白蓄積症という観点から見てみました.
まとめ
タウオパチー
AD,Pick病,PSP,CBD,AGD
シヌクレイノパチー
PD,DLB,MSA
TDP43プロテイノパチー
ALS,FTD
臨床症状より考えられる局在性よりも蓄積蛋白の分布範囲は広範である
現在,蛋白蓄積が広範にわたる機序として,
異常病原蛋白が細胞間伝播により拡大するという「
プリオン仮説
」が提唱され注目を集めている.
Full transcript