Loading presentation...

Present Remotely

Send the link below via email or IM

Copy

Present to your audience

Start remote presentation

  • Invited audience members will follow you as you navigate and present
  • People invited to a presentation do not need a Prezi account
  • This link expires 10 minutes after you close the presentation
  • A maximum of 30 users can follow your presentation
  • Learn more about this feature in our knowledge base article

Do you really want to delete this prezi?

Neither you, nor the coeditors you shared it with will be able to recover it again.

DeleteCancel

İNSÜLİN BENZERİ BÜYÜME FAKTÖRÜ (IGF) VE İNSÜLİN BENZERİ BÜY

No description
by

şeyma özkan

on 30 December 2013

Comments (0)

Please log in to add your comment.

Report abuse

Transcript of İNSÜLİN BENZERİ BÜYÜME FAKTÖRÜ (IGF) VE İNSÜLİN BENZERİ BÜY

1- TARiHÇESi
İNSÜLİN BENZERİ BÜYÜME FAKTÖRÜ (IGF) VE İNSÜLİN BENZERİ BÜYÜME FAKTÖRÜ BİNDİNG PROTEİNLERİN (IGFBP) KANSER İLE İLİŞKİSİ
Teşekkür Ederim...
Herkese iyi seneler...
IGF-I ve IGF-II Rinderknecht ve Humbel tarafından 1978 yılında keşfedildi. IGF-I kıkırdakta büyüme hormonunun (GH) etkilerinin artmasıyla büyümeyi sagladıgı için sülfatlayıcı faktör olarak adlandırılmıştır. 1972’de insülin benzer yapıya sahip oldukları için somatomedin C olarak adlandırıldı ve daha sonra 1978’de IGF-I ve IGF-II olarak kabul edilmiştir.
insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) sistemi, IGF'lerden (IGF-I ve IGF-II), IGF baglayıcı proteinlerden (IGFBP-1-7) ve IGF reseptörlerinden (tip I IGF reseptörü ve tip II IGF reseptörü) oluşmaktadır. IGF'ler (diger adıyla somatomedinler), büyüme hormonunun anabolik ve mitojenik etkilerinin çogunun ortaya çıkmasına aracı olan bir peptid ailesidir
insanda kan dolaşımındaki başlıca somatomedinler insülin benzeri büyüme faktörleri I (IGF-I) (somatomedin C) ve insülin benzeri büyüme faktörleri II’dir (IGF-II).
Büyüme hormonunun, büyüme, kıkırdak ve protein metabolizmasına etkileri somatomedinler aracılıgıyla olmaktadır. Somatomedinler büyüme hormonunun uyarıcı etkisiyle, karaciger ve diger dokulardan salınan polipeptid yapısındaki büyüme faktörleridir. Bu faktörlerden ilk yalıtılanı, sülfatın kıkırdak dokuya geçişini uyardıgı için sülfatlayıcı faktör olarak adlandırılmıştır. Ancak bu faktör, kollajen sentezini de uyardıgı için adı somatomedin olarak degiştirilmiştir.
Daha sonraları büyüme faktörleri adı altında toplanan büyük bir ailenin üyeleri olan ve birçok farklı doku ve organı etkileyen çok çeşitli somatomedinler belirlenmiştir. Yapılan araştırmalar sonucunda en az dört farklı somatomedin ayırt edilmiştir. Bunlardan bazılarının büyüme üzerindeki birçok etkisi insülinin büyüme üzerindeki etkilerine benzedigi için insülin benzeri büyüme faktörleri (IGF) olarak adlandırılmıştır
IGF-I büyümeye etkisini hücre zarındaki reseptörlerine baglanarak yapar ve hücresel büyümeyi veya başkalaşımı artırır. IGF-I yetersiz salgılananan kişiler normal büyüyemezler. Örnegin; Afrika pigmenlerinde plazma büyüme hormonu düzeyi normal ya da yüksek olmasına ragmen IGF-I düzeylerinin yetersizligi nedeniyle normal büyüme görülmez.
2- IGF NEDiR?
3-IGF'lerin Yapısı ve Moleküler Biyolojisi
IGF'ler tek zincirli polipeptidlerdir. IGF-I, 70 aminoasit içeren bazik bir peptiddir, molekül agırlıgı 7649 kilodaltondur. IGF-II ise 67 aminoasit içeren hafifçe asidik bir peptiddir, molekül agırlıgı 7471 kilodaltondur. Her iki IGF molekülü proinsülin'e benzer olarak A ve B zincirlerine sahiptirler ve bu zincirler birbirlerine C peptidi adı verilen disülfid baglarıyla baglıdır. IGF-I ve IGF-II'nin aminoasit dizilimleri sırasıyla %43 ve %41 oranında proinsülin ile homoloji gösterirler. Proinsülinden farklı olarak IGF'ler karboksi terminalinde D bölgesi içermektedir.
Proinsüline olan bu yapısal benzerlik her iki IGF molekülünün insülin reseptörlerine düşük affinite ile baglanmasını açıklar. Diger yandan yapısal farklılıklar insülinin IGF baglayan proteinlere baglanmasını önler.
4- IGF-I SENTEZi
Büyüme hormonu ön hipofiz bezinde sentezlenir ve büyüme hormonu baglayıcı proteine baglanarak kanda dolaşır. Büyüme hormonu farklı dokularda büyüme hormonu reseptörlerine baglanır ancak çogu karacierde üretilir ve IGF-I’in üretimini ve serbestlenmesini saglar. Karaciger dolaşıma katılan IGF-I konsantrasyonunda önemli bir role sahiptir.
Dolaşımda bulunan IGF-I’in çogu karacigerde üretilerek diger dokulara taşınır ve endokrin hormon olarak görev yapar. Ayrıca IGF-I başka diger dokularda da üretilmektedir. IGF-I sentezi akciger, böbrek, iskelet kası, kalp, dalak, gastrointestinal alan, ovaryum, testis gibi çeşitli ekstrahepatik sıçan dokularında görülmektedir.Bu dokularda parakrin ve otokrin hormon olarak görev yapmaktadır. Büyüme hormonunun üretiminin azalmasıyla IGF-I üretimi negatif feedback yoluyla inhibe edilir.
DANIŞMAN
Prof.Dr. Sebahat TURGUT

5- IGF’iN ETKi MEKANiZMASI
IGF-I mitojenik ve insülin benzeri metabolik etkilere sahiptir. Normal büyüme ve gelişimde, doku onarımı ve düzenlenmesinde DNA sentezinde ve dokuların çeşitliliginde, hücre üreme ve farklılaşmasında önemli bir role sahiptir. IGF-II embriyo ve fetüsün normal büyümesinde görevlidir ve dogum sonrası dolaşımdaki seviyeleri genellikle azalır. Ancak IGF-I üretimi artar ve büyüme hormonu tarafından düzenlenir.
Serum IGF-I esas olarak karaciger ve böbreklerden, bunun yanında daha az miktarda endotel, düz kas hücreleri ve kardiyak miyositlerden eksprese olan bir proteindir. insülin ve büyüme hormonu (GH) IGF-I sekresyonunu stimüle ederken; interlökin-1 (IL-1) ve kortizol, IGF-I’in sekresyonunu inhibe etmektedir. Ayrıca IGF-I, insülin seviyesini düşürerek glikoz metabolizmasını düzenlemekte ve aynı zamanda insülin duyarlılıgını artırmakta ve lipid profilini olumlu yönde etkilemektedir. IGF-I çeşitli reseptörlere baglanarak çeşitli dokularda etki göstermektedir.
IGF-I lipolizi inhibe eder, adipoz dokuda glukoz oksidasyonunu yükseltir, diyafram ve kalp kasına glukoz ve aminoasit transportunu stimüle eder.
Kollajen ve proteoglikan sentezi IGF-I tarafından arttırılır.
Ca+2, Mg+2 ve K+ homeostazında pozitif etkiye sahiptir.
IGF-I, K kanallarını aktive ederek, vasküler endotelyumdan nitrik oksit ekspresyonunu başlatmaktadır.
Ayrıca hücre içi kalsiyum düzeyini azaltmaktadır.
insülinin aksine, karbonhidrat alımı ile IGF seviyelerinde kısa süreli ve ani degişim yoktur.

IGF-I’in iki major yolu bunmaktadır.
1-
Ras, Raf-1 Mek ve ERK’ nin aktivasyonunu içermektedir. Ve bu yolun aktivasyonu hücre büyümesi, gelişimi ve çogalmasına baglıdır.
2-
Fosfodiinotositol 3-kinaz ( PI3-kinaz) ve Akt aktivasyonunu içermektedir. Ve bu yolun aktivasyonu hücre metabolizması, büyümesi ve antiapoptik süreçlere baglıdır.
MAP-kinaz (ERK-1-2) transkripsiyon faktörlerini aktive eder ve DNA sentezini ve IGF-I stimülasyonu ve mitogenezisi düzenledigi bilinmektedir. PI3-kinaz glikoz transportunun stimülas yonu, protein ve gikojen sentezi, apoptosisin inhibisyonu dahil IGF-I ve insülinin metabolik büyüme ve fonksiyonel etkilerinin taşınması için etkilidir

5- IGF RESEPTÖRLERi
IGF'ler protein yapıda olduklarından hücre membranını geçememektedirler ve etkilerini membrandaki reseptörlerine baglanarak yapmaktadırlar.
Bu konuda yapılan çalışmalarda üç farklı IGF reseptörü tanımlanmış olup, bunlar;
insülin reseptörü, tip I IGF reseptörü (IGF-I reseptörü), tip II IGF reseptörüdür (IGF-II reseptörü).

insülin reseptörü IGF-I reseptörü ile yakından ilişkilidir ve iki izoforma sahiptir.
IR-B (insülin reseptör tip B) metabolik tepkide bulunan baskın reseptördür ve IGF-I ya da IGF-II den daha yüksek bir afiniteyle insülin baglar.
Aksine, IR-A (insülin reseptör tip A) kanser hücrelerinde ve fetüste daha fazla şekilde belirgindir. Bu izoform IGF-I den daha yüksek bir afiniteyle IGF-II ve insülin baglar ve baskın olarak da büyüme tepkilerine aracılık eder.

IGF-I Reseptörü
IGF-I reseptörü, hücre dışı iki alfa ünitesi ve iki transmembran beta ünitesi içeren bir glikopeptiddir. Alfa ve beta subüniteleri disülfid bagları ile birbirine baglanmıştır.
Yapısal ve fonksiyonel olarak insülin reseptörüne benzer. Bu reseptörler benzer ligandları spesifik olarak baglar.
IGF-I reseptörü IGF-I'i insüline göre yüz kat daha fazla affinite ile baglar.

IGF-I'in IGF-I reseptörünün alfa sübünitine baglanmasını takiben beta sübünitinin otofosforilasyonu meydana gelir.
Otofosforilasyon, reseptörün tirozin kinaz aktivitesini artırır. Bu aktivasyon endojen substratlarda oldugu gibi reseptör üzerindeki diger önemli tirozinlerin fosforilasyonuna neden olur.
IGF-I reseptörü, IGF-II'den daha yüksek bir affinite ile IGF-I'i baglar.
IGF-II Reseptörü
IGF-II reseptörü, tek zincirli bir polipeptiddir. Ekstrasellüler olarak yerleşen uzunlamasına devam eden zinciri takiben kısa bir transmembran zincire sahiptir.
IGF-II reseptörü intrensek tirozin kinaz aktivitesinden yoksundur. Lizozomal enzim trafigini düzenleyen katyon bagımsız mannoz 6-fosfat reseptörüyle çok benzer oldugundan IGF-II mannoz 6- fosfat (M6P) reseptörü olarak ta bilinir
IGF-II reseptörü, IGF alım ve yıkımına aracılık eder. IGF-II reseptörü aynı zamanda IGF-II'ye baglanarak hücre yüzeyinden IGF-II'yi hücre içerisine sokar ve sonuçta IGF-II'nin lizozomlarda yıkımına neden olur.
IGF-II reseptörü, IGF-II'yi IGF-I'den yüz kat daha fazla affiniteyle baglar. insülin, insülin reseptörlerini aktive ederken her iki IGF molekülü, IGF-I reseptörünü aktive edebilir.

6- IGF Baglayıcı Proteinler (IGFBP)
IGFBPs boyut olarak 24 ila 40 kDa arasında degişir ve üç yapısal alana sahiptir. Onların N- ve C- terminal alanları homologtur ve iç disülfid linkajlar içerir. Her iki alan da (C ve N domeini) yüksek duyarlılıkla IGF baglamasında rol alır.
Aksine, IGFBP ler arasında korunmamış orta ( ya da linker domein) alanın büyük ölçüde yapılanmadıgı ve IGF baglanmasında direk bir rol oynamadıgı düşünülüyor. Fakat burası fosforilasyon ve glikosilasyon içeren posttranslasyonun görüldügü bölge. IGFBP’ler IGF reseptörlerinden daha yüksek duyarlıkla IGF’leri baglar böylece IGF-I reseptör baglarını engellerler.
IGFBP’in Görevleri
IGF'ler plazmada baglayıcı proteinlerle taşınır. Bugüne kadar 7 IGF baglayıcı protein tanımlanmıştır.
1-
IGFBP'ler bir çok yönüyle IGF klirensini düzenlerler.
2-
Dolaşımdaki serbest IGF'nin yarı ömrü 30 dakika iken IGFBP'ler bunu 12-15 saate kadar uzatırlar.
3-
IGF'lerin akut etkilerinin ortaya çıkışını önlerler.
4-
Kapiller bariyerlerde transport proteini olarak görev yaparlar.
5-
IGF'lerin reseptörlerine prezentasyonlarını önlerler.
6-
Bunun yanısıra spesifik reseptörler arcılıgı ile IGF'lerden bagımsız olarak spesifik etkilerini oluştururlar

IGFBP-3, IGFBP'lerin en önemli olanıdır. IGFBP'lerin %75'ini IGFBP-3 oluşturur. Dolaşımda bulunan IGF'lerin %70 ila %90'ın transportunu IGFBP- 3 saglar. IGF ve ''acid labile subünit (ALS)'' ile 150 kiloDaltonluk bir kompleks oluşturur. IGFBP-3 aynı zamanda potansiyel bir hücre büyüme inhibitörüdür. Bu antiproliferatif aktivite hem IGF peptidlerinin sekestre edilmesi üzerine etkisi hem de IGF'lerden bagımsız olarak IGFBP-3'ün hücre replikasyonu üzerine direkt etkileri ile oluşur. Çeşitli hücre kültürlerinde IGFBP- 3'ün IGF olmadan DNA sentezini inhibe ettigi gösterilmiştir. IGFBP-3'ün antiproliferatif etkisinin p53 tümör süpresör geni aracılıgıyla kontrol edildigi öne sürülmektedir. p53 etkisi ile IGFBP-3 ekspresyonunun indüklenmesi IGF-I'in mitojenik etkisinin inhibisyonuna yol açmaktadır.
7-IGF ve Kanser
IGF'ler, fötal ve çocukluk evresi boyunca normal gelişmede esas rol oynarlar. Erişkin dönemde ise bu sistem normal hücresel metabolizma, proliferasyon ve apopitotik uyarılara karşı koruma gibi fonksiyonların düzenlenmesinde rol alır. Bununla birlikte bozulmuş stimülasyon, malign büyümenin gelişimi ve progresyonuna katkıda bulunabilir. IGF'ler hücresel mitojen ve farklılaşma faktörleridir. Fötal yaşamda özellikle IGF- II, postnatal yaşamda ise IGF-I büyüme hormonu ile ilişkili büyüme ve mitojenik aktivitede en önemli mediatördür.
Son zamanlardaki birçok epidemiyolojik çalışmada serumdaki yüksek IGF-I ve düşük IGFBP-3 seviyelerinin veya IGF-I/IGFBP-3 oranının yükselmesinin meme, prostat, kolon ve akciger gibi pek çok kanser için artmış risk ile ilişkili oldugu rapor edilmiştir. IGF-I reseptörünün uyarılmasını antogonize eden veya IGFBP-3 fonksiyonlarını artıran girişimlerin, insan kanser modellerinde tümör hücre gelişimini durdurdugu ifade edilmiştir.
IGF'lerin mitojenik etkileri gerçekte IGF-I reseptör yoluyla olmaktadır.
IGF-I reseptörünün sentezi, steroidler, östrojenler, GH, FSH, LH, tiroid hormonları, büyüme faktörleri (esas fibroblast büyüme faktörü-bFGF), platelet derive büyüme faktörü (PDGF) ve epidermal büyüme faktörü (EGF) tarafından stimüle edilir.
Bunun aksine, IGF-I reseptör sentezi p53, Wilms tumor-1, BRCA-I gibi birçok tümör süpressörü tarafından inhibe edilir ve yüksek IGF-I seviyeleri tarafından ''negatif feed back'' ile düzenlenir

IGF-I reseptörünün aksine, IGF-II reseptörüne ligand baglanması sonucunda, IGF-II'nin internalizasyonunun azaltılması ve transforming growth factor (TGF)-B aktivasyonu ile antiproliferatif ve proapopitotik aktiviteye sahip oldugu görülmektedir.
Bu nedenden dolayı IGF-II reseptörünün IGF-I reseptör yolununun aktivasyonunu azaltarak bir tümör süpressör gibi davrandıgı düşünülmektedir.
IGFBP'ler, IGF reseptörlerine IGF'lerden daha fazla affiniteye sahiptir.
IGFBP'ler IGF etkisinden bagımsız olarak endokrin, parakrin ve otokrin etkilere sahiptir.
IGFBP'ler, IGF'lere baglandıgı zaman IGF'lerin yarı ömrünü uzatır ve aşırı hücre büyümesini önler veya apopitozisi destekler. IGFBP-3 hücresel seviyede IGF hareketini yarışmalı olarak inhibe eder. IGFBP-3, IGF'lerden bagımsız olarak apopitozisin uyarılması ve hücre siklusunun durdurulması gibi fonksiyonlar göstererek güçlü bir antiproliferatif ajan olarak hücresel çevrede aktivite gösterir
Non-Hodgkin Lenfomalı Hastalarda IGF-1 ve IGFBP-3 Düzeyleri
Amaç:
insülin benzeri büyüme faktörü (IGF), birçok kanser türünde kanser hücreleri için önemli bir büyüme ve antiapopitotik faktördür. insülin benzeri büyüme faktörü baglayıcı protein-3 (IGFBP-3) ise IGF-1 den bagımsız apopitozisi uyarır ve büyümeyi inhibe eder. Bu çalışmada, serum IGF-1 ve IGFBP-3 düzeylerine bakma, saglıklı kontrol ile karşılaştırma ve bazı prognostik faktörlerle ilişkilerini araştırma amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem:
Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dallarında Non Hodgkin Lenfoma (NHL) tanısı konan ve yaşları 18-63 (ortalama 40±16.19) arasında olan 25 hasta ile, 18-63 yaşları arasında olan 25 saglıklı gönüllüden 8-10 ml venöz kan alınmış. Santrifüj edilen kanların serumları ayrılarak çalışma gününe kadar -800C de derin dondurucuda bekletilmiş. Hasta ve kontrol serumlarından
IGF-1 ve IGFBP-3
ölçümleri immunoflorasan assay (IFA) ve immunoradyometrik assay (IRMA) yöntemleri ile yapılmıştır.

Bulgular:


Sonuç:
istatistiksel olarak anlamlı olmasa da IGF-1 düzeyi NHL’lı hasta grubunda yüksek buna karşın IGFBP-3 düzeyi ise düşük bulunmuştur. IGFBP-3 düzeyi B semptomu olan hastalarda B semptomu olmayanlara göre daha düşük olarak bulunmuştur.

NSCLC’Li HASTALARIN AKCiGER KANSER DOLUKARINDAKi VE SERUMLARINDAKi IGF-I, IGFBP-3 VE IGFBP-7 NiN EKSPiRESYONU VE KLiNiK ÖNEMi 
Amaç:
Akciger kanseri hatalardan alınan kanser doku ve serumlarında IGF-I, IGFBP-3 VE IGFBP-7’nin ekspresyonunu ve klinik önemini araştırmak. 

Gereç ve Yöntem:
Bu çalışmada toplamda 57 akciger kanserli hastadan örnek alınmıştır. Bu hastalar farklı patolojik evrelerde bulunmaktadır. ( 27 hasta evre I-II ve 30 hasta evre III-IV)

Bulgular:


Sonuç:
Akciger kanserli hastaların serum ve dokularında alınan örneklerle yapılan incelemeler sonucu, hasta serumunda IGF-I ekspresyonu kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde yüksek bulunmuştur. Aksine, IGFBP-3 ve IGFBP-7’nin ise hasta serumunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde düşük bulunmuştur. Bu sonuçlar IGF-I’in upregülasyonu ve IGFBP-3 ve IGFBP-7 ‘nin dawnregülasyonu NSCLC’li hastalarda potansiyel teşhis biyomarker olabilecegini göstermiştir.
Full transcript