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Metabolismo células cancerígenas

Glucolisis
by

Albertísimo Fernández

on 21 November 2012

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Transcript of Metabolismo células cancerígenas

El proceso de múltiples pasos de la carcinogénesis se describe a menudo como somático que ocurre por la evolución, ya que parece formalmente análogo a los procesos darwinianos, en el que se conservan las propiedades fenotípicas o se pierde en función de su contribución al fitness individual. Según este modelo, los rasgos que se han encontrado en cánceres invasivos debe surgir como mecanismos de adaptación a las restricciones ambientales proliferativas durante la carcinogénesis
Una característica curiosa, pero común, de los cánceres invasivos
se altera el metabolismo de la glucosa. Glucólisis En 1924 Otto Warburg observó que las células cancerosas metabolizaban la glucosa de manera diferente a las células normales. Las células cancerosas tendían a fermentar la glucosa a lactato a pesar que el oxígeno esté presente y puedan hacer la fosforilación oxidativa mitocondrial. Nuestras células hacen fermentación cuando el oxígeno es escaso y requieren una fuente de ATP rápida, como en los músculos al hacer un esfuerzo físico; pero las células cancerosas lo hacen siempre, a esto se le llama glucólisis aeróbica

La primera hipótesis que se manejó para este efecto descubierto por Warburg fue que las células cancerosas tenían las mitocondrias defectuosas lo cual no les permitía hacer la fosforilación oxidativa eficientemente. Estudios posteriores botaron a la basura esta hipótesis porque las células cancerosas no tenían dañada la mitocondria necesariamente. Sin embargo, el interés en el metabolismo del tumor se ha reavivado, principalmente a causa de la aplicación clínica generalizada de la tomografía positronemission técnica (PET) utilizando el análogo de glucosa trazador 18fluorodeoxyglucose (FDG) 6-8. FDG PET de miles de pacientes de oncología ha demostrado inequívocamente que los cánceres humanos más primarios y metastásicos muestran una captación aumentó significativamente la glucosa. Para muchos cánceres, la especificidad y sensibilidad de la PET con FDG para identificar las lesiones primarias y metastásicas se encuentra cerca de un 90% El aumento de la captación de glucosa con imágenes de FDG PET depende en gran medida la tasa de glucólisis. Captación de FDG y la captura se produce debido a la regulación positiva de los transportadores de glucosa (en particular GLUT1 y GLUT3) y hexoquinasas I y II, aunque el control metabólico sobre la tasa glucolítica se puede aplicar a muchos pasos en la vía glucolítica mayoría de los estudios en el cáncer apoyan la hipótesis de que el control sobre glucolítica flujo principalmente reside en los pasos de transporte y la fosforilación. Estas observaciones indican que el metabolismo alterado de la glucosa por tumores es más que una simple adaptación a la hipoxia. Sugerimos que la observación casi universal de la glucólisis aeróbica en los cánceres humanos invasivos, su persistencia, incluso bajo condiciones de normoxia y su correlación con la agresividad del tumor indican que el fenotipo glucolítico confiere una ventaja proliferativa significativa durante la evolución somática del cáncer y debe, por tanto, una importante componente del fenotipo maligno. Entonces, aquí viene una pregunta fundamental: Si las células cancerosas toman más nutrientes para proliferarse más rápido, no se produciría un exceso de energía en el interior de la célula? Por ejemplo, para sintetizar el ácido palmítico -el mayor constituyente de la membrana celular- se requiere 7 ATPs, 16 carbonos (osea, 8 moléculas de Acetyl CoA), y 28 electrones (osea, 14 NADPH). Entonces necesitaríamos 7 glucosas para cubrir los 14 NADPH requeridos para este proceso, lo cual generaría un superávit de ATPs de 35 veces más de lo que se necesita¡¡¡. Este exceso hace que la tasa ATP/ADP aumente de tal manera que las vías glicolíticas se bloqueen, suprimiendo la producción de Acetyl CoA y por lo tanto detendría la producción del ácido palmítico necesario para la síntesis de la membrana celular.

Una de las explicaciones más probables de por qué las células cancerosas usan la forma menos eficiente de producción de ATP para la proliferación celular es para evitar que la tasa de ATP/ADP sea alta y bloquee la producción de Acetyl CoA, porque a pesar de usar esta forma menos eficiente de producción de ATP, las células cancerosas muestran tasas altas de ATP/ADP y NADPH/NADP+, esto también gracias a la ayuda de la Adenilato ciclasa que transforma 2 moléculas de ADP a una de ATP y una de AMP. Si esta tasa es baja se produciría la apoptosis Por lo tanto, lesiones pre-malignas, siempre que
sus membranas basales permanecen intactas,
inevitablemente desarrollarán regiones hipóxicas
cerca del límite de la difusión de oxígeno,
como la proliferación persistente conduce
a un engrosamiento de la capa epitelial,
hay células empujando cada vez más su suministro de sangre
que permanece en el otro lado de la membrana basal. Angiogenesis Se sugiere que el fenotipo glucolítico evoluciona
en un microambiente que es avascular, es decir
la evolución de las células tumorales permanecen
físicamente separados de su suministro de sangre
por una membrana basal, como ocurre en tumores in situ
(Cáncer temprano que no se ha propagado a los tejidos vecinos.) Esto invoca la difusión de sustratos desde el estroma vascularizado en el epitelio tumores proliferantes. Por lo tanto, aunque la fase final del carcinoma in situ se puede caracterizar como "angiogénico ', el tumor no se convierta en vascularizado hasta que la membrana basal es violada por una célula invasiva. De hecho, hay pruebas de que el 'interruptor glicolítica' se produce antes de que el "cambio angiogénico '; ácido láctico ha sido observada en las regiones de gliomas invasivos que carecen de permeabilidad de los vasos, como se muestra por la ausencia de realce del contraste con MRI La acidosis y la invasión Aunque el fenotipo glucolítico parece ser el resultado de la adaptación
a las restricciones ambientales en lesiones pre-malignas, su persistencia
en los cánceres primarios y metastásicos, incluso en condiciones de
normoxia indica que continúa para proporcionar una fuerte
ventaja selectiva de crecimiento después de la progresión maligna.
Se sugiere, de hecho, que la adquisición del fenotipo glucolítico es necesaria para el crecimiento tumoral invasivo. Metástasis Hasta ahora, nos hemos centrado en el papel de la glucólisis incremento y resistencia a la acidosis extracelular en la adaptación a las condiciones iniciales lesiones premalignas y en la evolución de los cánceres invasores primarios. Sin embargo, observamos que este fenotipo también podría ser crucial en la maduración de las metástasis también. Glucólisis incremento, evidenciado por el aumento de las concentraciones de lactato intratumorales, se asocia con aumento de la incidencia de metástasis en el cuello uterino y cáncer de cabeza y cuello. Además, una correlación entre los niveles de expresión GLUT1 y la expresión de metaloproteinasas también se ha descrito en cánceres metastásicos. Durante el proceso de la metástasis, las células migratorias invaden el tejido estromal y mover a sitios distantes, alojándose en pre-capilar arteriolas y capilares. Estas células probablemente también experimentan episodios periódicos hipóxicos o anóxicos. Resumen y direcciones futuras En resumen, se sugiere que la regulación positiva de las vías metabólicas glucolíticas en la gran mayoría de los cánceres invasivos es el resultado de la adaptación a las presiones ambientales consistentes en lesiones premalignas, cuando las limitaciones de difusión de resultados en los gradientes de la hipoxia y la acidosis. Rasgos celulares seleccionados por estas condiciones incluyen la regulación positiva constitutiva de la glucólisis y la resistencia a la apoptosis acidoinducida. Los modelos matemáticos y la observación empírica indica que las ventajas concedidas por esta combinación de rasgos fenotípicos son a la vez suficiente y necesario para promover la proliferación del tumor sin restricciones. Además, ambos modelos matemáticos y las pruebas empíricas indican que la difusión de ácido del tumor en el tejido normal peritumoral proporciona un mecanismo específico de promoción de la invasión tumoral. La importancia crucial del fenotipo glucolítico está enfatizado por estudios que demuestran que una mayor captación de glucosa se observa para coincidir con la transición de lesiones pre-malignas de cáncer invasivo Gracias
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