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Antifúngicos

Introducción, Anfotericina B, Flucitocina, Imidazoles y Triazoles, Ketoconazol e Itroconazol
by

Jesus Ocejo

on 19 February 2013

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Transcript of Antifúngicos

Antifúngicos Infecciones micóticas en la actualidad Incidencia Reino Fungi 1 millón de organismos ~200 000 especies de
hongos conocidas Equipo Antifúngicos y
Antivirales Carrillo Torres Gina Yessenia
García Gutiérrez Olivia
Jacobo Pinelli Regina
López Félix Olea Héctor Rafael
López Quiroga Mariana
Ocejo Gallegos Jesús Antonio Universidad de Sonora
Licenciatura en Medicina
Farmacología Introducción Micosis Superficiales (tópicas) Sistémicas (profundas) Micosis Superficiales Alta prevalencia Afectan al sistema tegumentario Afectan membranas
mucosas Micosis Profundas Dermatofitosis o tiñas
Onicomicosis
Pitiriasis
Candidiasis Antimicóticos de aplicación tópica Aspergillus
Cryptococcus
Histoplasma
Blastomyces
Coccidioides
Mucor
Paracoccidioides Penetran por vía respiratoria,
ingestión o por inoculación de patógenos Intensidad Uso creciente y no justificado de antimicrobianos de amplio espectro
Avances en cirugía, tratamiento de cáncer, trasplantes de órganos. 400 patógenas Levaduras
Mohos
Setas
Hongos El futuro de este campo
de la farmacología se limita
a la expansión de la experiencia
con los fármacos ya existentes. Efecto de los antimicóticos disponibles Síntesis de membrana y componentes de la pared celular fúngica Permeabilidad de la membrana Síntesis de ácidos nucleicos Función del microtúbulo y huso mitótico de los hongos Antimicóticos
sistémicos Anfotericina B Anfotericina B
convencional (C-AMB) Presentaciones lipídicas
de Anfotericina B Formulaciones de la
Anfotericina B Fármaco de elección en micosis sistémicas: Macrólido poliénico con actividad antimicótica

Compuesto anfipático Producida a partir de
Streptomyces nodosus Vasto espectro antifúngico. Ineficacia de otros tratamientos. Descubierta en 1955 Patrón de referencia para nuevos antifúngicos. Anfotericina B
convencional
(C-AMB) Anfotericina B
liposómica
(L-AMB) Complejo lipídico
de anfotericina B
(ABLC) Dispersión coloidal de anfotericina B (ACDC) Insoluble en agua
Infusión intravenosa + sal biliar (desoxicolato) Mecanismo de acción Radica en explotar la diferencia de composición lipídica entre membranas de mamíferos y hongos. Ergosterol Hongos Bacterias y animales Colesterol C-AMB se une a las moléculas de ergosterol de la membrana fúngica, alterando su permeabilidad. Formación de poros que permiten fuga de electrolitos y nutrientes intracelulares Efecto fungicida/fungistático Farmacocinética C-AMB Mala absorción en tubo digestivo Vía oral Vía parenteral e intratecal C-AMB se une en un 90% a proteínas séricas t 1/2 = 15 días Aún en patologías hepáticas y renales o hemodiálisis NO se reajusta la dosis. Volumen de distribución Líquidos:
Sinovial
Peritoneal
Pleural 50% Líquido Cefalorraquídeo 3% Dispersión coloidal de Anfotericina B Amphotec Mezcla equimolar estable: AMB + sulfato de colesterol Concentraciones
plasmáticas Concentraciones
hepáticas Menos nefrotoxicidad, más fiebre y escalofríos. 3 a 4 mg/kg durante 3 a 4 horas por vía IV Dosis Antipirético profiláctico Anfotericina B liposómica AmBisome Presentación en liposomas como vehículo. Unión inespecífica a la membrana de las células humanas = Dosis más grandes Disminuye toxicidad sin reducir eficacia Mejor opción para el tratamiento de Meningitis criptococócica: supera el 3% en LCR de C-AMB 1 a 5 mg/kg/día vía IV Dosis Complejo lipídico de Anfotericina B Abelcet Concentraciones iguales de AMB + lípido 1/5 de concentraciones plasmáticas alcanzadas con C-AMB 5 mg/kg/día por
2 horas vía IV Dosis Actividad antimicótica AMB presenta un espectro muy amplio, fármaco de elección en micosis sistémicas Candida albicans
Cryptococcus neoformans Blastomyces dermatitidis
Histoplasma capsulatum
Coccidioides Aspergillus Actividad antibacteriana Usos terapéuticos Aspergilosis invasiva de origen pulmonar
Candiasis
Criptococosis
Coccidioimicosis Esquema inicial de inducción para disminuir con rapidez la carga micótica En micosis sitémicas Solución IV de AMB continua a dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día 50 mg de hidrocortisona + potasio para reducir toxicidad. Efectos adversos Toxicidad de aparición inmediata Escalofríos
Fiebre
Temblor Cefaleas
Vómitos
Hipotensión
Taquipnea ABCD > C-AMB > ABLC > L-AMB Reacciones según sus presentaciones Tratamiento preliminar con paracetamol oral o hidrocortisona Toxicidad acumulativa Nefrotoxicidad Cambios histológicos permanentes en túblos nefronales Acidosis renal
Hipopotasemia
Hiperazoemia Eritropoyetina = Anemia Administración de solución salina antes del tratamiento Flucitosina Actividad
antimicótica Usos terapéuticos Descubierta en 1957, al buscar fármacos antineoplásicos nuevos. 5-fluorocitosina Pirimidina fluorada, derivada de la citosina Mecanismo
de acción Ancobon Transportada por permeasa de citosina Las células humanas no pueden convertir la Flucitosina a sus metabolitos activos. Selectividad: Cryptococcus neoformans Género Candida Cromoblastomicosis Farmacocinética
de flucitosina Buena absorción en tubo digestivo Vía oral Vía parenteral e intratecal Sin afinidad a proteínas séricas
80% de excreción por orina t 1/2 = Cmax: Volumen de distribución ~ agua corporal 70-80 μg/ml 3-6 horas CL ~ Creatinina Concentración en LCR 65 - 90% 50 a 150 mg/kg/día;
4 dosis en intervalos de 6h Dosis Ajuste renal Meningitis criptococócica Flucitosina + Anfotericina B = Flucitosina + Fluconazol = SIDA, criptocococis Efectos secundarios Leucocitopenia
Trombocitopenia Exantema
Náusea
Vómito
Diarrea
Enterocolitis SIDA
Hiperazoemia
100 μg/ml Antimicóticos
azólicos Compuestos sintéticos clasificados en: Imidazoles Actividad antimicótica Interacciones de azoles con otros fármacos Imidazoles Triazoles Misma actividad antimicótica
Mismo mecanismo de acción
Atóxicos Ketoconazol
Miconazol
Clotrimazol Triazoles Itraconazol
Fluconazol
Voriconazol
Posaconazol Mecanismo
de acción Inhibición de la enzima dependiente de CYP fúngico
14-a-esterol desmetilasa Síntesis de ergosterol Acumulación de metilesteroles, inhibición del desarrollo fúngico Candida albicans, tropicalis, parapsilosis, glabrata. Criptococcus neoformans
Blastomyces dermatiditis
Histoplasma capsulatum Coccidioides
Paracoccidioides braziliensis
"Hongos de la tiña" o dermatofitos Susceptibilidad intermedia: Aspergillus, Fusarium, Sporothrix Resistentes: Candida krusei, género Mucor Actividad antibacteriana y antiparasitaria Resistencia Toxididad selectiva Los azoles muestran mayor afinidad al sistema de enzimas CYP450 del hongo que del humano. Imidazoles tienen menor grado
de selectividad Más propensos a interacciones farmacológicas y efectos secundarios Triazoles tienen mayor grado
de selectividad Metabolizados con lentidud y con menos efectos secundarios Mecanismo de resistencia: Mutación en el gen de la desmetilasa
Sobreproducción del CYP Interacciones con CYP hepáticos Sustratos Inhibidores Los antimicóticos azólicos tienen un alto número de contraindicaciones Itraconazol Ketoconazol Usos
terapéuticos Farmacocinética Efectos
secundarios Nizoral Primer fármaco azóico oral usado en la clínica Mayor propensión a inhibir enzimas del CYP450 en mamíferos Reemplazado por Itraconazol Sporanox Derivado triazólico
Actividad antifúngica de amplio espectro
Base débil 1984 Disponible en presentaciones orales: cápsulas y solución. Mejor absorción en estado alimentado Mejor absorción en ayuno Metabolizado en el hígado Potente inhibidor del CYP3A4 Adherencia con proteínas plasmáticas ~ 99% No aparece en la orina ni en LCR t 1/2 = 30~40 h Infecciones no meníngeas indoloras B. dermatiditis, H. capsulatum, P. braziliensis y C. immitis Onicomicosis ungueales Aspergiloma Tiñas corporales y versicoloras Candidiasis esofágica Menos recaídas en infectados de VIH en tratamiento prolongado Itraconazol es atóxico al no usarse fármacos con los que interaccione. Hepatotoxicidad Insuficiencia hepática Insuficiencia cardiaca congestiva al administrarse Itraconazol intravenoso Diarrea
Cólicos
Náuseas
Anorexia Dosis >600 mg: Insuficiencia suprarrenal
Edema de miembro inferior
Hipertensión Posología 200 mg/ 3 x día En micosis profundas letales 100 mg con cada comida t 1/2 = 30~40 h En candidiasis bucofaríngea 100 mg en ayunas, 1 x día
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