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QUINOLONAS

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by

Joel Antonio Alosilla Ortiz

on 2 December 2013

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Transcript of QUINOLONAS

QUINOLONAS
Farmacoquímica y Clasificación
Farmacocinética
Espectro de Acción
Mecanismo de Acción
CONCEPTO
Las quinolonas son:
Derivados sintéticos
CLOROQUINA
ORIGEN
NOS REMONTAMOS AL AÑO:
Evolución
Consecuentemente fueron apareciendo:
Estructura básica de la quinolona
y su relación con la actividad antimicrobiana
obtenidos a partir
¿QUE ES LA CLOROQUINA?
es un fármaco del grupo de las 4-aminoquinolinas usado en el tratamiento o prevención de la malaria.
1962 (LESHER)
AL ENSAYAR
NUEVOS ANTIMALARICOS
SINTETIZA
ÁCIDO NALIDIXICO
FUE USADO
AMPLIAMENTE COMO ANTISÉPTICO EN VIAS URINARIAS
INTERÉS DECAE
RAPIDO DESARROLLO DE RESISTENCIA BACTERIANA
Síntesis e Investigación de Gran Numero de Quinolonas
Incrementar:
Actividad
Espectro de acción
Clasificación por Generaciones
Primera generación --> gram -
Conforme avanzan generaciones --> gérmenes intracelulares y gram +
Cuarta generación --> cubre hasta anaerobios
Síntesis del Ácido Pipemídico (1974)--> Destacado Uso en Pseudomonas
posteriormente, se pudo agregar Flúor a las quinolonas
dando origen a las fluoroquinolonas
buscando
Disminuir:
Efectos Adversos
logrando
hasta que se logro
1983
1985
1992
1987
1981
1979
Pefloxacina
Lomefloxacina
Ciprofloxacina
Temafloxacina
Enoxaxina
Ofloxacina
1997
Levofloxacina
1998-1999
Esparfloxacina
Fleroxacina
Trovafloxacina
Grepafloxacina
Prontamente retiradas del mercado por su efecto tóxico
radical de ácido carboxílico en la posición 3
Las fluoroquinolonas presentan un átomo de fluoruro en la posición 6
algunos presentan un radical adicional piperacínico en la posición 7
Las diferencia entre las distintas fluoroquinolonas radica en modificaciones en las posiciones 1,5,7 y 8
RAMs
Indicaciones Terapéuticas
Encontramos 2 grupos:
Quinolonas
Fluoroquinolonas
Ambos
Se sintetizan
Tienen estructura básica formada por 2 anillos
Con un nitrógeno posición 1
Un grupo carbonilo en posición 4
Un carboxilo en posición 3
Fluoroquinolonas
Se diferencian por cambios en las posiciones 1, 5,7 y 8
Ello explica la diferente actividad, vida media y toxicidad
Clasificando las quinolonas en primera, segunda, tercera y cuarta generación
Frente a gramnegativas aumenta la potencia si en la posición 7 hay un grupo piperacínico ( norfloxacino, ciprofloxacino) o un grupo metil-piperacínico ( ofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino)
Posición 7 con un doble anillo derivado del anillo pirrolidonico aumentan su actividad sobre bacterias grampositivas (moxifloxacino)
Un grupo metoxi en posición 8 mejora la actividad frente a anaerobios (moxifloxacino, gatifloxacino)
Quinolonas
Permite una fácil modificación
Diferente a lo que sucede con los betalactámicos
Se considera entonces que la próxima década sea de las quinolonas
Clasificación Por Generaciones
• QUINOLONAS DE PRIMERA GENERACIÓN
• QUINOLONAS DE SEGUNDA GENERACIÓN
Fluoroquinolonas que poseen piperazina o metilpiperazina en posición 7
Mayor actividad frente a gramnegativos
Activas frente a algunos patógenos atípicos
Moderada actividad frente a grampositivos
Prácticamente nula frente a anaerobios
Concentración en suero y tejidos bajos --> no se usa a nivel sistémico
• QUINOLONAS DE TERCERA GENERACIÓN
Son fluoroquinolonas que poseen grupos cíclicos aminados en posición 7
Mejor actividad frente a grampositivos y patógenos atípicos
Pueden usarse para tratamiento de infecciones sistémicas.
• QUINOLONAS DE CUARTA GENERACIÓN
Aportan una mejora en la actividad frente a
grampositivos
y además una buena actividad frente a
anaerobios
Moléculas históricamente antiguas
Estructura similar
diferencias en el núcleo
Usadas muy poco actualmente
Activas frente: enterobactarias, algunos gram -
Inactivas frente: gram +, patógenos atípicos, anaerobios
Entre Estas Tenemos
tres principales
Ácido Nalidíxico

Para tratamiento de infecciones urinarias causadas por:
Escherichia coli
Proteus
Shigella
Enterobacter
Klebsiella.
Cinoxacina
Ácido Pipemídico
Infecciones de vías urinarias no complicada:
Cistitis aguda
Cistouretrítis
Trigonítis
Cistitis crónica o recurrente
Pielonefrítis aguda
Infecciones del tracto urinario producidas por gramnegativos:
Incluyendo Proteus
Especies de Klebsiella
Enterobacter
Escherichia coli
Ciprofloxacina
Quinolonas de Segunda Generación
Norfloxacina
Enoxacina
Pefloxacina
Ofloxacina
Amifloxacina
Lomefloxacina
Levofloxacina
Rufloxacina
Quinolonas de Tercera Generación
Tosufloxacina
Gatifloxacina
Esparfoxacina
Quinolonas de Quinta Generación
Trovafloxacina
Clinafloxacina
Sitafloxacina
Gemifloxacina
Moxifloxacina
A excepción de las de primera generación
Prolongado tiempo de vida media
Excelente biodisponibilidad
presentan
Importante eliminación renal
Vías de Administración
Existen 2
Orales
TODAS LAS QUINOLONAS ESTAN DISPONIBLES PARA USO ORAL
Preparados Parenterales
Por vía EV es posible administrar:
Ciprofloxacina
Pefloxacina
Ofloxacina
Características Farmacocinéticas
Absorción
Buena por VO --> disponibilidad de buena a excelente
Las fluoroquinolonas tiene biodisponibilidad que supera el 50% en y se aproxima a 100% en algunos
Alta disponibilidad permite: tratamiento rápido por VO y VE
Concentraciones séricas pico de 1 a 3 horas administrada una dosis
Los alimentos no reducen su absorción
Niveles en suero buenas tanto en VO como en EV permitiendo uso de terapia secuencial
Distribución
Unión a proteínas baja (20 y 40%) con preferencia a la albumina
Antiguas quinolonas difunden escasamente a los tejidos, excepción al Tejido urinario
Fluoroquinolonas con distribución mas amplia y profunda en tejidos (próstata, huesos, articulaciones, saliva, secreciones bronquiales y bilis)
Algunas fluoroquinolonas pueden cruzar barrera hematoencefalica
Metabolismo
Tasa de vida media va de 1.5 a 18 horas
Se metabolizan en grado variable a nivel hepático
Reacciones de oxidación en el sistema de CITOCROMO P450
Excreción principal por vía urinaria
Ofloxacina y esparfloxacina son casi eliminados sin cambios en la orina
Ciprofloxacina, enoxacina fleroxacina, norfloxacina se eliminan parcialmente por vía hepática y por vía renal
Excreción
Eliminación principal por vía renal
Eliminación biointestinal (pefloxacina)
Eliminación mixta, renal y biliar (Ciprofloxacina , enoxacina, fleroxacina y norfloxacina)
Hemodiálisis no mueve a las quinolonas o lo hace solo parcialmente
Todas las quinolonas alcanzan altos niveles urinarios excepto pefloxacina
Resistencia Microbiana
Se pueden plantear las siguientes generalidades
Las Quinolonas de Primera Generación
Adecuada cobertura para: enterobacterias
Nulo para: cocos gram + y anaerobios
Las quinolonas de segunda generación
Activos frente a bacilos gramnegativos aerobios y enterobacterias
Algún grado de actividad contra algunos grampositivos y micobacterias
Tienen baja actividad contra anaerobios
Las Quinolonas de Tercera y Cuarta Generación
Mantienen la buena actividad de la segunda generación contra gramnegativos y micobacterias
Mejor actividad frente a grampositivos , anaerobios y patógenos atípicos
Anaerobios la realizan fundamentalmente las de cuarta generación
Principales indicaciones de la quinolonas disponibles en el Perú
a travez de la inhibición de las topoisomerasas bacterianas
¿Y que son las topoisomerasas?
En otras palabras:
Mecanismo de acción en bacterias Gram + y -
En gram - existe principalmente la inhibición de topoisomerasa II o ADN-girasa con dos subunidades: A y B
En gram + las quinolonas inhiben principalmente a la topoisomerasa IV, que tiene dos subunidades, ParC y ParE
Dosificación habitual de algunas quinolonas usadas en el Perú
Primera Generación
Posee: elevada concentración en orina y acción frente a enterobacterias
Se indica entonces: en ITU (solo se usan como antisépticos urinarios estrictos)
Segunda Generación
Se indica en:
ITU, pielonefritis, prostatitis epididimo orquitis.
Mejoran cobertura para: gastroenteritis, cólera, tifoidea, salmonelosis, brucelosis y ETS
Osteomielitis, fibrosis quística, neutropenia febril, infecciones oftálmicas
la ciprofloxacina es de primera elección para pseudomona, combinado con metronidasol o clindamicina se indica para infecciones polimicrobianas o anaerobios de la piel y tejidos blandos
Tercera y Cuarta Generación
llamadas también "quinolonas respiratorias"; se prescriben en:
Bronquitis, exacerbaciones de EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y neumonía comunitaria
Levofloxacino y moxifloxacino indicados en infecciones de piel y tejidos blandos
Indicaciones por generaciones:
Se desarrolla por dos mecanismos fundamentales:
- Alteración del sitio de acción:
Mecanismo más importante de resistencia
Mutaciones que modifican la estructura de la subunidades de la topoisomerasa bacteriana a través de sustituciones simples de aminoácidos
Este tipo de resistencia, se desarrolló infrecuentemente para la mayoría de bacterias
- Alteración de la permeabilidad:
Mutaciones que cambian la estructura de las porinas de la membrana externa de las bacterias (estrangulamiento de porinas) ---> impidiendo el ingreso del agente hacia su sitio de acción
Más frecuente en gramnegativos
Mecanismo de acción de las topoisomerasas tipo II.
Interrupción de la acción de las topoisomerasas (II o IV) por quinolonas
Entrada y expulsión de las quinolonas en E. coli. Q: quinolona. PmF: fuerza protón motriz.
La resistencia
Mutación cromosómica
Antibióticos inhibidores de la síntesis de ADN
la aparición de plásmidos transmisores de estas resistencias
se debe a
ya que al ser estos
es difícil
Los mas comunes son asociados a:
TGI
Síntomas neurosiquiatricos (SNC y sentidos)
Reacción de hipersensibilidad
Todos estos son bien tolerados por el organismo
TGI (Tracto Gastrointestinal)
Diarrea
Nauseas
Vómitos
Perdidas de apetito
Disconfort abdominal
(mas comunes)
SNC y sentidos
SNC: (debido al efecto inhibidor de las quinolonas sobre el neurotransmisor GABA):
Mareo
Cefaleas
Estimulación del SNC:
Insomnio
Ansiedad
Depresión
Confusión
Convulsiones generalizadas
Sentidos: desordenes visuales (muy raros)
Visión nublada, agudeza disminuida
Auditivos: tinitus y perdida del oído

Hipersensibilidad
Reacciones alérgicas: (por lo general leves o moderadas):
Rash


Prurito
Fototoxicidad: reacción exagerada al calor
Ahora mencionemos los RAMs mas conocidos
Pero primero veamos la estructura química que provoca los RAMs en sus diferentes radicales:
Y tiene una
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