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FARMACOCINÉTICA

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by

Carlos Ormeño Rosado

on 31 March 2015

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Transcript of FARMACOCINÉTICA

FARMACOCINÉTICA
photo credit Nasa / Goddard Space Flight Center / Reto Stöckli
Farmacocinética: Qué hace el organismo con el fármaco.
Farmacodinámica: Qué hace el fármaco en el cuerpo.
Farmacoterapia: Utilización de los fármacos en el tratamiento y prevención de enfermedades.
Toxicología: Los efectos tóxicos que producen los fármacos.
Farmacognosia: Estudio del origen de los medicamentos a partir del reino animal y vegetal.
DISCIPLINAS DE LA FARMACOLOGÍA
Farmacocinética:
Qué hace el organismo con el fármaco.
Farmacodinámica:
Qué hace el fármaco en el cuerpo.
Farmacoterapia:
Utilización de los fármacos en el tratamiento y prevención de enfermedades.
Toxicología:
Los efectos tóxicos que producen los fármacos.
Farmacognosia:
Estudio del origen de los medicamentos a partir del reino animal y vegetal.
DISCIPLINAS DE LA FARMACOLOGÍA
Desarrollar nuevos medicamentos
Seleccionar la vía de administración
Diseñar la formulación farmacéutica
Conocer la capacidad de acceso a órganos y tejidos
Establecer las vías metabólicas
Caracterizar los procesos de eliminación
Diseñar los regímenes de dosificación
Establecer relaciones con la respuesta
Mejorar el resultado de los tratamientos farmacológicos
OBJETIVOS DE LA FARMACOCINÉTICA
Estudia la evolución del medicamento en el organismo en función del tiempo y dosis.
La Farmacocinética debe interpretarse como un proceso dinámico, donde todos los procesos ocurren simultáneamente


“LO QUE EL CUERPO HACE AL FARMACO”
FARMACOCINETICA
EXCRECION
BIOTRANSFORMACION
DISTRIBUCION
ABSORCION
F
A
R
M
A
C
O
C
I
N
E
T
I
C
A
FARMACOCINETICA
PROCESOS FARMACOCINETICOS: DEFINICIONES
FARMACOCINETICA
DEPENDE DE:
Características de las membranas plasmáticas.
Propiedades fisicoquímicas de los fármacos.
TRANSFERENCIA DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
Receptores.
Canales iónicos.
Transportadores.
Blancos selectivos para
la acción del medicamento.
PROTEINAS
75 a 80A
CARACTERISTICAS DE LAS MEMBRANAS PLASMATICAS
T. ACTIVO:
T. Activo propiamente dicho.
Vesiculación.
Pinocitosis.
Fagocitosis.
T. PASIVO:
Difusión pasiva.
Difusión facilitada.
Filtración a través de poros.
MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVES DE LA MEMBRANA
MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVES DE LA MEMBRANA
T. PASIVO:
El grado de transferencia es directamente proporcional a:

Gradiente de concentración, de potencial eléctrico, de presión hidrostática, de presión gaseosa, o de presión osmótica.
Coeficiente de partición lípido : agua.( Liposolubilidad )
Las membranas biológicas son 100000000 veces más
permeables a las moléculas no ionizadas


No gasto de energía.
DIFUSION SIMPLE
DIFUSION SIMPLE
DIFUSION FACILITADA
TRANSPORTE ACTIVO
ENDOCITOSIS
Peso molecular.
Grado de ionización.
Solubilidad
Unión a proteínas.
PROPIEDADES FISICOQUIMICAS DE LOS FARMACOS
IONIZACION O PROTONACION
.
ABSORCION
Ácido débil.
pKa – pH > 0forma no ionizada
pKa – pH < 0forma ionizada
Base débil
pKa – pH < 0forma no ionizada
pKa – pH > 0forma ionizada
FORMA NO IONIZADA / FORMA IONIZADA
Velocidad de disolución del fármaco:
Determina la cantidad de fármaco disponible. La absorción es más rápida mientras más rápida sea la disolución de un fármaco.
Ph del medio:
La absorción aumente cuando el Ph del medio favorece la presencia de la forma no ionizada que difunde con mayor facilidad.

Medicamentos ácidos se absorben en medio ácido =
Estómago

Medicamentos básicos se absorben en medio básico =
Duodeno
FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO
Solubilidad:
A mayor liposolubilidad más se facilita el paso del medicamento por las membranas
Concentración de la droga (Gradiente de concentración):
A mayor gradiente de concentración más rápido se produce la absorción
Superficie de absorción:
A mayor superficie con la que se pone en contacto el medicamento mayor será la absorción.
Vías de Administración:
La selección correcta de la vía de administración influirá en la velocidad de absorción y en el éxito del tratamiento.
FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO
Motilidad Gastrointestinal:
Algunas enfermedades o medicamentos pueden enlentecer la motilidad gastrointestinal y afectar la absorción. También pueden afectar la absorción el tránsito intestinal demasiado acelerado
Flujo Sanguíneo Esplácnico:
Los estados hipovolémicos que reducen el flujo sanguíneo esplácnico enlentecen la absorción.
Tamaño de la Partícula y Formulación Farmacéutica:
Las formas farmacéuticas sólidas por la vía oral, deben desintegrarse y disolverse en los líquidos del tracto gastrointestinal como paso previo a la absorción
FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO. (Cont.)
El fármaco no atraviesa epitelios:
Vía intraarticular.
Vía intraosea.
Vía intratecal.
Vía intraneural.
* Vía intravascular.
Vía subcutánea.
Vía intramuscular.
Vía intraperitoneal.
Vía intrapleural.
VIAS DE ABSORCION INMEDIATAS O DIRECTAS
PRINCIPALES VÍAS DE ADMINISTRACIÓN, SUS VENTAJAS Y DESVENTAJAS
SC = subcutánea; IV = intravenosa; IP = intraperitoneal.
* Se refiere a la administración en el canal raquídeo
PRINCIPALES VÍAS DE ADMINISTRACIÓN, SUS VENTAJAS Y DESVENTAJAS

El fármaco una vez absorbido o administrado en el torrente circulatorio, se distribuye entre la sangre y los tejidos; pasando a través de varias membranas biológicas y uniéndose a diversos polímeros.
DISTRIBUCION
VOLUMEN DE DISTRIBUCION DE UN FARMACO

cantidad del fármaco en el cuerpo (dosis)
VD =
Concentración plasmática en el cuerpo

VD: Parámetro farmacocinética que relaciona la dosis administrada con la concentración plasmática resultante. Se considera al organismo como un compartimiento homogéneo en el que se distribuye el fármaco.
VARIA DE ACUERDO:
Propiedad físico - químico del fármaco.
Factores fisiológicos.
Gasto cardiaco.
Corriente sanguíneo regional.
Volumen tisular.
OTROS: Enfermedades coexistentes, y composición corporal, etc.
VOLUMEN DE DISTRIBUCION DE UN FARMACO
Plasma: 3,5 litros, heparina, expansores de plasma
Fluido Extracelular: 14 litros, d-tubocurarine, compuestos polares cargados
Agua corporal total: 40 litros, etanol
DISTRIBUCIÓN EN LOS COMPARTIMIENTOS DEL CUERPO
Fármaco unido a proteína es considerado como forma inactiva y de deposito.
La unión a proteínas ocasiona:
No difusión.
Retarda eliminación.
Prolonga efecto.

* Los acidos débiles se fijan a la albúmina, y las bases débiles a la alfa 1 acido glucoproteínas.
FIJACIÓN A PROTEINAS PLASMATICAS
FIJACION A PROTEINAS
Algunos fármacos tienen mayor afinidad por las proteínas y lípidos tisulares que por proteínas plasmáticas.
Ejemplos:
ATEBRINA : hepatocido > plasma.
TETRACICLINA : hueso y dientes.
DDT y Tiopental : tejido adiposo.
FIJACION EN TEJIDOS
Se considera como equivalentes farmacéuticos si:

Contienen los mismos ingredientes activos.

Tienen idéntica: potencia o concentración, presentación y vía de administración.
BIOEQUIVALENCIA
Es la proporción del medicaments que pasa hacia la circulación sistémica y es distribuidos hacia los sitios de acción después de ser administrados por vía oral, teniendo en cuenta la absorción y la degradación metabólica local.

La biodisponibilidad de un medicamento administrado por la vía oral depende de la fracción de fármaco absorbido  y la fracción de fármaco que escapa al efecto del 1er paso. Si la capacidad metabolizadora o excretora del hígado para un determinado fármaco es elevada, la biodisponibilidad estará sustancialmente disminuida.
BIODISPONIBILIDAD
AUC
AUC
Fármaco IV
Fármaco oral
TIEMPO
C. P.
AUC oral x 100
B =
AUC iv
BIODISPONIBILIDAD
A la circulación sistémica
Destruido por
el hígado
Destruido en
la pared
intestinal
No
absorbido
Destruido en
el intestino
Dosis
BIODISPONIBILIDAD
Metabolismo de Primer Paso.
Solubilidad del Fármaco.
Estabilidad Química.
Naturaleza de la Formulación Farmacológica.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD
Fármaco Biodisponibilidad (%)
Fármaco Biodisponibilidad (%)
Amoxicilina 93±10 Imipramina 40±12
Ampicilina 62±17 Labetalol 18±5
Captopril 65±10 Levofloxacino 95±2
Cimetidina 62±6 Litio 100
Clonidina 93±8 Nifedipino 50±13
Digoxina 70±13 Ranitidina 52±11
Diltiazem 44±10 Ribavirina 45±5
Furosemida 61±17 Sotalol 95±4
Gentamicina - Vancomicina -
Biodisponibilidad oral de medicamentos

Es el tiempo que tarda la concentración de un fármaco en caer a la mitad de su valor inicial (dosis). Es útil para calcular cuanto tiempo tarda un medicamento en ser eliminado del organismo.

 T1/2 = 0.693 Vd / Acl
TIEMPO DE VIDA MEDIA
Si se decide incrementar o disminuir la dosis, transcurren aproximadamente 4 tiempos de vida media antes de que se alcance el nuevo estado de equilibrio
El tiempo de Vida Media es independiente de la dosis
El tiempo de Vida Media es directamente proporcional al volumen de distribución
El medicamento se elimina totalmente a los 5 tiempos de vida media
Los medicamentos no tendrán efecto 2 ó 3 tiempos de vida media después de la última dosis
TIEMPO DE VIDA MEDIA
horas
Semivida (t1/2)
Fármaco
horas
Semivida (t1/2)
Fármaco
Aciclovir 2,4±0,7 Imipramina 1,5±0,1
Alprazolam 12,0±2 Labetol 18,0±2,0
Amikacina 2,3±0,4 Litio 22,5±8,3
Ampicilina 1,3±0,2 Metoprolol 3,2±0,2
Cimetidina 1,9±0,3 Nifedipino 1,8±0,4
Clonidina 12,0±7,2 Paracetamol 2,0±0,4
Diazepam 43,0±13,1 Prazosin 2,9±0,2
Digoxina 39,0±13,0 Ribavirina 28,0±7,4
Etambutol 3,1±0,4 Sotalol 12,0±3,1
Furosemida 1,5±0,1 Sumatriptan 1,9±0,3
Semivida de eliminación de algunos fármacos
Microsoma hepático
Fase II
polar
Hidrosuluble
 Inactivo
 polar
Liposoluble
no polar
Activo
INACTIVO
Conjugación con:
Ácido glucurónico
Ácido sulfúrico
Ácido acético
Glutamina
Glicocola
METABOLITO
Oxidación
Reducción
Hidrólisis
Decarboxilación
Hidroxilación
Fase I
FARMACO
FASES I y II DE LA BIOTRANSFORMACION DE LOS FARMACOS
BIOTRANSFORMACION
Una pro – droga al metabolizarse se transforma en un metabolito activo (Bio -Activación)
La biotransformación reduce o anula la actividad el fármaco (Bio -Inactivación)
Conversión de Fármacos a:
Más ionizadas.
Más polares.
Más hidrosolubles.
Menos difusibles.
Más fácil eliminados
BIOTRANSFORMACION: OBJETIVOS
contienen oxidasas de función mixta dependientes del citocromo P450
Microsomas
Sangre venosa
bilis
Sangre
arterial
sistémica
Sangre
venosa
portal
Retículo
Endoplásmico
Liso
Hepatocitos
EL HÍGADO
=FÁRMACO+O
AGUA
NADP+
H+
NADPH
O2
METABOLITO
FÁRMACO
Microsoma
OXIDASAS DE FUNCIÓN MIXTA DEPENDIENTES DEL CITOCROMO P450
Edad (reducida en pacientes ancianos y niños)
Sexo (las mujeres son más sensibles al etanol)
Especie (fenilbutazona 3h; conejo 6h; caballo 8h; mono 18h; ratón 36h); la ruta de biotransformación también puede cambiar
Raza (acetiladores rápidos y lentos de la isoniazida, rápido = 95%, Eskimal 50%, Británicos 13%, Finlandeses 13%.
Condición clínica o fisiológica
Metabolismo de primer paso (pre- sistémico)
FACTORES QUE AFECTAN LA BIOTRANSFORMACIÓN
INHIBIDORES:
Cimetidina
Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción de aquellos biotransformados a agentes activos (pro- drogas)

INDUCTORES:
Barbitúricos, carbamazepina
Acortan la acción de los fármacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos

BLOQUEANTES QUE ACTÚAN SOBRE ENZIMAS NO MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinesterásicos)
INHIBIDORES E INDUCTORES DE LAS ENZIMAS MICROSOMALES
Intestinal.
Cutánea.
Vaginal.
Mamaria.
Renal.
Hepática
Pulmonar.
Salival.
Gástrica.
Pasaje de un fármaco o metabolito de un medio interno hacia el exterior.
ELIMINACION
TIPOS:

Proceso Cinético de orden cero

Proceso Cinético de primer orden

Proceso Cinético de orden mixto
(Cinética de Michaellis Menten).
ASPECTOS CUANTITATIVOS DE ELIMINACION DE FARMACOS
ASPECTOS CUANTITATIVOS DE ELIMINACION DE FARMACOS
4 hrs
4 hrs
4 hrs
4 hrs
CINETICA DE ORDEN CERO:

La velocidad de eliminación es independiente de la cantidad de fármaco a ser eliminado
Una cantidad constante de fármaco es eliminada por unidad de tiempo.
La mayoría de Fármacos no siguen los procesos de orden cero.
Algunos procesos de orden cero: Dosis toxicas de aspirina, dosis alta de fenitoina, algunos productos de liberación sostenida: alcohol, teofilina.

80 70 60 50 40
ASPECTOS CUANTITATIVOS DE ELIMINACION DE FARMACOS
4 hrs
4 hrs
4 hrs
4 hrs

CINETICA DE PRIMER ORDEN
La velocidad de eliminación es directamente proporcional a la cantidad de fármacos presentes.
Cuanto mayor la cantidad de fármaco, más rápida la velocidad de eliminación.
Una fracción constante (porcentaje) de fármaco es eliminada por unidad de tiempo.
El tiempo necesario para eliminar la mitad de la cantidad inicial de fármaco es una constante y se conoce como Vida Media.
La mayor cantidad de fármacos sigue el primero orden.

80 40 20 10 5
CL (vol./T)=
Velocidad de eliminación
Cp
DEPURACION / CLEARANCE
Reabsorción tubular pasiva:
Proceso pH dependiente. Al alcalinizar la orina aumenta la excreción de ácidos débiles. Al acidificar la orina aumenta la excreción de bases débiles.
Secreción tubular activa:
Los ácidos y bases débiles tienen sitios secretorios en células del túbulo proximal
Filtración glomerular:
El fármaco en forma libre se elimina por filtración, mientras que la forma unida a proteína se mantiene en circulación, donde parte de ella se disocia para restaurar el equilibrio
EXCRECION RENAL
Los fármacos ionizados son menos liposolubles
Re-absorción
Si el fármaco liposoluble se mueve a favor de un gradiente de concentración hacia la sangre
99% del filtrado clomerular es re-absorbido;
La concentración del fármaco aumenta en el túbulo
Flujo sanguíneo glomerular; filtrado
EFECTO DE LA LIPOSOLUBILIDAD Y EL pH
El estado de ionización de los fármacos en fluido tubular determina la intensidad de su eliminación urinaria.
Fármacos muy ionizados no pasa por reabsorción pasiva (ejm. Ácidos débiles en un medio alcalino o bases débiles en un medio acido).
Utilidad: Excreción renal de fármacos en casos de intoxicación.
INFLUENCIA DEL pH EN LA ELIMINACION URINARIA DE LOS FARMACOS
EXCRECION RENAL: PROCESO DE PRIMER ORDEN
Orina ácida: facilita re-absorción de ácidos débiles (prolonga vida media)
Orina alcalina: facilita la re-absorción de bases débiles (prolonga la vida media)
El fármaco es metabolizado en el hígado y excretado por las vías biliares.
Excreción por la Bilis y Heces Fecales: Los metabolitos formados en el hígado y excretados por la bilis pueden eliminarse por las heces fecales o Circulación Enterohepática
ELIMINACION HEPATICA
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