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FAT I - Síntese Final Respiratório

Fisiopatologia e Farmacologia da Asma - Faculdade de Ciências Médicas de Lisboa
by

Martim Caldeira Henriques

on 18 March 2013

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Transcript of FAT I - Síntese Final Respiratório

FISIOPATOLOGIA E ALVOS TERAPÊUTICOS DO SISTEMA RESPIRATÓRIO - Síntese Final - Discentes:
-Filipe Vicente (nº2011424)
-Martim Henriques (nº2011430) 2º ano | FAT I | 2012/2013 Sumário 1. Fisiopatologia da Asma 2. Alvos terapêuticos e Farmacologia da Asma 1. Fisiopatologia da Asma ASMA => doença crónica das vias aéreas marcada por exacerbações intermitentes (crises de asma); é simultaneamente uma doença obstrutiva e inflamatória 2. Farmacologia da Asma Bibliografia http://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-asthma David E. Golan, Armen H. Tashijan, Ehrin J. Armastrong, April W. Armstrong (2011); PRINCIPLES OF PHARMACOLOGY - THE PATHOPHYSIOLOGIC BASIS OF DRUG THERAPY, 3rd Edition, Lippincott Williams & Wilkins

Longo, D. L.; Kasper, D. L.; Jameson, J. L.; Fauci, A. S.; Hausser S. L.; Loscalzo, J. (2012); HARRISON'S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, 18th Edition; Saunders

McPhee, S. J.; Ganong, W. F.; Lingappa, V. R.; Lange, J. D. (2000); PATHOPHYSIOLOGY OF DISEASE: AN INTRODUCTION TO CLINICAL MEDICINE, 3th Edition, McGraw Hill

Kumar, V.; Abbas, A. K.; Fausto, N.; Aster, J. C. (2010); ROBBINS & COTRAN - PATOLOGIA (BASES PATOLÓGICAS DAS DOENÇAS), tradução da 8ª Edição, Saunders

Rang et al. (2011); RANG AND DALE`S PHARMACOLOGY, 7th edition, Elsevier/Churchill Livingstone

west, John B. (2008); PULMONARY PATHOPHYSIOLOGY - THE ESSENTIALS, 8th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Asma atópica Etiologia Asma intrínseca - predisposição familiar genética para reacções alérgicas (anticorpos IgE) genes ADAM-33,
DPP-10, GPRA genes do cromossoma 5q Th-2, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 ? => - testes alérgicos negativos
- primeiros sintomas surgem em idades avançadas
- manifestações mais severas Factores desencadeantes - alergénios
- infecções respiratórias
- exercício físico
- poluição
- fármacos (p. ex. aspirina)
- frio
- riso intenso » Agentes de alívio
» Agentes de controlo (prevenção)

» Broncodilatadores
Anticolinérgicos
Agonistas Beta-adrenérgicos (salbutamol)
Metilxantinas (aminofilina)

» Agentes anti-inflamatórios
Corticosteróides (budesonida)
Cromoglicatos
Agentes modificadores da via dos leucotrienos (montelucaste)
Anticorpos anti-IgE Geralmente:
Broncodilatadores » agentes de alívio
Agentes anti-inflamatórios » agentes de controlo Broncodilatadores » afectam o tónus do músculo liso das vias respiratórias
» activação simpática (receptores beta-2 adrenérgicos) - broncodilatação
» activação parassimpática (receptores muscarínicos de acetilcolina - broncoconstrição » Anticolinérgicos
» Agonistas beta-adrenérgicos
» Metilxantinas Anticolinérgicos » Brometo de Ipratrópio
» Brometo de Tiotrópio (duração de ação longa - M1, M3) » Antagonistas competitivos nos receptores muscarínicos de acetilcolina (M1 , M2, M3 , M4)
» Provocam broncorelaxamento e diminuição da secreção de muco
» Utilizados principalmente no tratamento da DPOC - maior importância do tónus parassimpático
» Na asma, a estimulação colinérgica tem um papel secundário na produção de broncoconstrição (no entanto, estimulação vagal nocturna - sintomas)

» Estudos realizados sugerem o seu uso no tratamento das exacerbações da asma aguda e nos pacientes que não conseguem tolerar beta-adrenérgicos Agonistas Beta-adrenérgicos » Terbutalina, Salbutamol, Pirbuterol, Bitolterol (mais recentes, mais selectivos para os receptores beta 2) » ligam-se aos receptores beta 2 adrenérgicos com intensidade 200 a 400x maior do que aos receptores beta 1 adrenérgicos » efeitos cardíacos menores

» Via inalatória - poucos efeitos sistémicos

» Apresentam, genericamente, um rápido início de ação, um efeito máximo dos 30 aos 60 minutos e uma duração de ação de aproximadamente 4 a 6 horas » agentes de alívio

» Formoterol e Salmeterol (muito recentes) - agonistas beta de ação longa (12-24h) » agentes de prevenção

» Não tratam a inflamação subjacente Agonistas Beta-adrenérgicos Mecanismo de ação
» Receptores beta-adrenérgicos acoplados à proteína G (Gs)
» A subunidade alfa da G activa a adenil ciclase que catalisa a produção de cAMP
» Nos pulmões, o cAMP provoca uma redução na concentração intracelular de cálcio e activa a proteína cinase A » inactivação da cadeia leve da miosina
» Há uma abertura dos canais de potássio » hiperpolarização das células musculares lisas Agonistas Beta-adrenérgicos Efeitos adversos:
» relacionados com os receptores beta 1
taquicardia
arritmias
elevação da tensão arterial
» relacionados com os receptores beta 2
tremor
ansiedade
perturbações do sono Metilxantinas » Teofilina e Aminofilina - usadas no tratamento da asma
» Mecanismo de inibição inespecífica das fosfodiesterases III e IV » o que impede a degradação de cAMP Metilxantinas » Inibem as isoenzimas da fosfodiesterase nas células inflamatórias, nomeadamente do tipo IV nos linfócitos T e eosinófilos » efeito anti-inflamatório
» Cafeína (semelhante à teofilina) » antagonista do receptor da adenosina (expressos nas células musculares das vias respiratórias e nos mastócitos) » papel da cafeína na prevenção da broncoconstrição e inflamação

» Característica das metilxantinas » janela terapêutica estreita (necessidade de monitorização) Metilxantinas » Efeitos adversos:
Náuseas
Vómitos
Diarreia
Fadiga
Taquicardia
Aumento da secreção gástrica ácida
Maior resistência dos músculos diafragmáticos

» Papel reduzido no tratamento da asma - utilização com monitorização apertada quando os agonistas beta-adrenérgicos e os corticosteróides estão contra-indicados Agentes Anti-inflamatórios » Normalmente funcionam como agentes de controlo da asma

» Corticosteróides
» Cromoglicatos
» Agentes modificadores da via dos leucotrienos
» Anticorpos anti-IgE Corticosteróides » Via inalatória - poucos efeitos sistémicos

» Aumentam a transcrição de genes que codificam o receptor beta 2 adrenérgico
» Aumentam a transcrição de muitas proteínas anti-inflamatórias (IL-10 , IL-12)
» Diminuem a transcrição de genes que codificam proteínas pró-inflamatórias (IL-2 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-11 , IL-15 , TNF-alfa , GM-CSF , SCF , moléculas de adesão endotelial , quimiocinas , ciclo-oxigenase , fosfolipase A2 , endotelina 1)

» IL-4 - indução da produção de IgE pelas células B
» IL-5 - relacionada com o recrutamento de eosinófilos Corticosteróides » Induzem apoptose em células inflamatórias (eosinófilos e linfócitos Th2)

» Diminuem o número de células inflamatórias assim como a lesão do epitélio

» Reduzem a permeabilidade vascular - resolução do edema

» Incapazes de reverter a remodelagem das vias respiratórias Corticosteróides » Beclometasona, Triancinolona, Fluticasona, Budesonida, Flunisolida, Mometasona, Ciclesonida

» 10 a 20% da dose administrada é libertada nas vias aéreas - depósitos na orofaringe e deglutição

» dose na faixa das centenas de microgramas - via inalatória

» Metabolismo de primeira passagem no fígado (excepto beclometasona e triancilonona) » dose deglutida não alcança a circulação sistémica Corticosteróides Efeitos adversos muito limitados (via inalatória)
» Em doses muito elevadas:

Osteoporose em adultos

Atrasos no crescimento em crianças

Efeitos locais como candidíase orofaríngea e rouquidão

» Candidíase » Nistatina (Antifúngico) Cromoglicatos » Cromoglicato
» Nedocromil

» Via inalatória
» Inibição da resposta alérgica imediata
» Não alivia a resposta alérgica uma vez desencadeada

» Diminuição da actividade dos mastócitos ("agentes estabilizadores dos mastócitos")

» A libertação de mediadores inflamatórios dos eosinófilos neutrófilos, monócitos, macrófagos e linfócitos também é inibida Cromoglicatos Mecanismo de ação ainda pouco elucidado:

» Possivelmente envolve a inibição de iões cloreto, o que afecta a regulação do cálcio, que por sua vez impede a libertação de mediadores dos grânulos intracelulares

» Desempenha um papel na profilaxia de pacientes com asma alérgica associada a factores desencadeantes específicos

» Tem-se verificado que é mais eficaz em crianças e adultos jovens do que em pacientes com mais idade Cromoglicatos » Muito seguros - baixa absorção sistémica (menos de 1% do fármaco que alcança o tracto gastrointestinal é absorvido)

» Toma 4 vezes ao dia (possível baixa adesão à terapêutica) Agentes modificadores da via dos leucotrienos » Estratégia terapêutica relacionada com a inibição de etapas na via dos leucotrienos
» A via dos leucotrienos: ácido araquidónico » (enzima 5-lipoxigenase --zileuton--) » Leucotrieno A4 e seus derivados activos (cisteinil leucotrienos)
» O montelucaste e o zafirlucaste são antagonistas do receptor dos cisteinil leucotrienos (CystLT1) Agentes modificadores da via dos leucotrienos » Efeito de melhoria da função pulmonar (inibição da constrição anormal do tónus brônquico por estimulação dos receptores CystLT1)

» Administração crónica » redução da frequência das exacerbações e controlo da asma

» Efeito limitado quando comparados com os corticosteróides inalados

» Via oral (principalmente) » adesão ao tratamento em crianças melhorada mas também uma maior probabilidade de efeitos sistémicos Agentes modificadores da via dos leucotrienos » Zileuton - 4% de hepatotoxicidade


» Os antagonistas dos receptores dos leucotrienos são, geralmente, considerados seguros mas têm sido associados à síndrome de Churg-Strauss (vasculite granulomatosa)

» Não se sabe se as reacções relatadas se devem ao efeito do antagonista dos receptores ou se é devido à redução do uso de corticosteróides subjacente Anticorpos anti-IgE » Omalizumab - anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao domínio de ligação de alta afinidade ao receptor de IgE na IgE humana
» Diminui a quantidade de IgE circulante e impede a ligação da IgE remanescente aos mastócitos
» Em resposta aos níveis circulantes mais baixos de IgE, ocorre infra-regulação do receptor nos mastócitos, nos basófilos e nas células dendríticas » redução da estimulação dos receptores Th2 e diminui a resposta asmática Anticorpos anti-IgE » Via parentérica (via subcutãnea - a cada 2 ou 4 semanas)

» Permite reduzir a dose de esteróides necessária para controlar a asma

» Elevado custo e a incoveniência da administração parentérica

» Anticorpo humanizado (95% da sequência de aa substituídos pela sequência humana) » em raras ocasiões o omalizumab é reconhecido como antigénio, desencadeando uma resposta imune FIM Asma como
doença broncoconstritora Asma como
doença
inflamatória Hiper-responsividade Desequilíbrio Th-1 / Th-2 Hipótese da Higiene REMODELING Processo cíclico e progressivo Asma induzida por Infecção Asma induzida pelo frio Hipótese osmótica perda de líquido superficial das vias aéreas (ar frio e seco) água desloca-se por osmose para repor eq. osmótico diminuição do tamanho das células das vias aéreas libertação de mediadores inflamatórios crise de asma Asma induzida pelo
exercício físico Alterações funcionais
secundárias http://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-asthma "Pathogenesis of asthma" (Out./2012) - Mark Liu, MD ar inspirado pela boca e rapidamente não é aquecido nas cavidades nasais resistência ao ar (obstrução)

não consegue expirar todo o ar que
inspira ( tempo expiratório) VR e CRF HIPERINSUFLAÇÃO recurso aos m. inspiratórios acessórios para
suplantar retração elástica do pulmão mecanorreceptores do pulmão DISPNEIA receptores fusiformes (fusos neuromusculares) raio-x percussão com
hiperressonância passagem do ar nas vias obstruídas fluxo turbulento ruído de alta frequência PIEIRA V/Q Hipóxia ( O2) Hipercápnia ( CO2) Hiperventilação pH Acidose Respiratória vias obstruídas Po2
Pco2 eritropoietina (RIM e fígado) produção hemácias (eritropoiese) HEMATÓCRITO tiragem V/Q vasoconstrição áreas não
ventiladas resistência ao fluxo de sangue hematócrito sangue + viscoso HTP (hipertensão pulmonar) Cor Pulmonale hipertrofia do coração direito Hipótese mecânica células das vias aéreas perdem calor desencadeiam uma hiperémia edema obstrução da via aérea Asma induzida pela aspirina Síndrome de Samter ASMA POLIPOSE NASAL SENSIBILIDADE À ASPIRINA Provas de função respiratória » FEV1 - volume expiratório forçado é o volume exalado num segundo por uma expiração forçada desde uma inspiração total

» FVC - capacidade vital forçada » mede a quantidade de ar que uma pessoa consegue exalar com esforço após uma inspiração total

» TLC - mede a quantidade de ar nos pulmões após uma inspiração total

» RV - volume residual » mede a quantidade de ar nos pulmões após uma expiração total

» ITGV - volume de gás intratorácico

» DLCO - capacidade de difusão do monóxido de carbono » mede quanto bem os pulmões transferem uma pequena quantidade de CO para o sangue » estimativa da eficácia das trocas entre os pulmões e o sangue Provas de função respiratória Provas de função respiratória » FEV1 = 62% (melhoria de 18% após broncodilatador)

» FEV1 / FVC = 65%

» TLC = 110%

» RV = 160%

» ITGV = 140%

» DLCO = 60% Provas de função respiratória Provas de função respiratória » Os valores reflectem a obstrução das vias aéreas, causada por excessivo muco no lúmen, estreitamento das vias por reação inflamatória

» A FVC é reduzida porque as aéreas fecham prematuramente durante a expiração a um volume pulmonar anormalmente alto » aumento do volume residual

» A DLOC baixa é explicada pelas desigualdades ventilação/perfusão » ineficácia das trocas gasosas
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