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NEOPLASIA

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by

ANA MERCEDES BETANCOURTH

on 3 August 2013

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Transcript of NEOPLASIA

NEOPLASIA
DEFINICION
Neoplasia:
NEOPLASIA
DEFINICION
Neoplasia:
Proceso de proliferación descontrolada de la célula en un tejido o en un órgano, el cual resulta en la formación de un neoplasma.
Puede no formar masas solidas causando neoplasia intraepitelial cervical
Algunas forman masa solidas llamadas tumor.
Malignas
Benignas
Los tumores malignos que surgen del tejido mesenquimal, tienen poca estroma de tejido conectivo, y por ello, son carnosos.
sarcoma
carcinoma
mixtos
teratoma
Componentes del tumor
Células neoplásicas proliferantes que constituyen el
Parenquima.
Nomenclatura de los tumores
BIOLOGÍA DEL CRECIMIENTO TUMORAL
Historia natural de los tumores se divide en 4 fases:
Cambio maligno en la célula diana: transformación
Crecimiento de las células transformadas
Invasión local
Metástasis a distancia
DIFERENCIACION Y ANAPLASIA
Hace referencia al grado de parecido que tiene la célula, con sus ancestros normales desde el punto de vista morfológico y funcional.
LA FALTA DE DIFERENCIACIÓN O ANAPLASIA TIENE UNA SERIA DE CAMBIOS MORFOLÓGICOS:
DISPLASIA
Crecimiento desorganizado:

Pérdida de la uniformidad de las células individuales.
Pérdida de su orientación
Anomalías arquitectónicas: pleomorfismo, crecimiento desordenado, perdida de la maduración y estratificación, mitosis a diferentes niveles y abundantes, núcleos hipercromáticos, etc.
Grado de displasia: leve, moderado y severo
Confinada al epitelio y limitada por la M. Basal se denomina Carcinoma "in Situ"
RITMO DE CRECIMIENTO
INVASION LOCAL
Determinado por 3 factores:
Tiempo de duplicación de las células
Fracción de c. tumorales que integran la masa replicante
Velocidad a la que las c. tumorales se desprenden de la lesión en crecimiento
nivel de diferenciación
tumores malignos
RAPIDO
tumores benignos
LENTO
Crecimiento masa cohesiva y expansiva
Localizadas
No infiltran, invaden ni Mts.
Cerco de tejido conjuntivo comprimido
(Cápsula fibrosa)
T. Benigno:
T. Maligno
Infiltración de margenes
Invasión de tejido adyacente y destrucción tejido circundante
Mal definidos
La diferencia entre B y M es la invasión y las metástasis
METÁSTASIS
Son implantes tumorales que
no guardan continuidad
con el tumor primario.

Definen
claramente a un tumor como maligno.

La capacidad de infiltración les permite
penetrar los vasos sanguíneos, linfáticos y en las cavidades orgánicas.
Excepciones:
CA células gliales de SNC
Basocelulares de piel





Localmente Invasores
Vías de Diseminación
SIEMBRA DIRECTA: carcinomatosis peritoneal

DISEMINACIÓN LINFÁTICA: es la mas habitual para diseminación inicial. (Ganglio centinela)

DISEMINACIÓN HEMATÓGENA: Típica de los sarcomas. También la utilizan los carcinomas. La invasión ocurre en capilares de pared delgada, o de las venas
EPIDEMIOLOGIA
Canceres familiares:
Edad precoz de inicio
2 o + parientes próximos al Px problema
Tumores múltiples o bilaterales.


Incidencia de cáncer en España por tipo de tumor
(estimado año 2015)
Fuente: GLOBOCAN 2002. http://www.dep-iarc.fr. Datos extrapolados para la población estimada para 2015 en España por el INE.
MUJERES
Fuente: GLOBOCAN 2002. http://www.dep-iarc.fr. Datos extrapolados para la población estimada para 2015 en España por el INE.
HOMBRES
BASES MOLECULARES

La
Mutación no letal
es la parte fundamental de la carcinogénesis: ADQUIRIDA (medioambientales) HEREDADA (linea germinal)
Los tumores crecen por una proliferación clonal (una única célula progenitora genéticamente dañada).
Los tumores son monoclonales. Todas las células tiene el mismo daño genético.
Fracaso en la reparación del ADN
Reparación satisfactoria del ADN
Agentes adquiridos (ambientales) que lesionan el ADN :
Agentes químicos
Radiación
Virus
NEOPLASIA
Ganancia de función (oncogenes) y pérdida de función (genes supresores de tumores mutados)
Inactivación de los genes supresores de tumores
Alteración de los genes que regulan la apoptosis
Activación de los oncogenes promotores del crecimiento
Mutaciones en el genoma de las células somáticas
Lesión del ADN
Célula Normal
4 clases de genes reguladores normales son blanco de la lesión genética:
1. Protooncogenes promotores del crecimiento
2. Genes supresores de tumores, inhibidores del crecimiento
3. Genes reguladores de apoptosis
4. Genes implicados en la reparación de DNA.
Ciclo Celular
El resultado final de los estímulos promotores es la entrada de la células quiescentes al CC
Progresión ordenada esta dirigida por Cinasas dependientes de ciclina (CDK)
Complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas que conducen a la célula a través del CC.
Puntos de control
Transición
g1/S y en g2/M
g1/S
: impide la replicación celular si hay defectos de DNA y la perpetuación como mutaciones en la progenie de la célula
g2/M
: controla a finalización de la replicación del DNA
Requieren sensores de lesión del DNA: g1/S es el p53, g2/M D-iD del p53.
Defectos en sus componentes son causa de inestabilidad genética en las células cancerosas.
Alteraciones esenciales para la transformación maligna
AUTOSUFICIENCIA en las señales de crecimiento

INESTABILIDAD en las señales inhibidoras de crecimiento

Evasión de la apoptosis

Angiogénesis

Defectos en la reparación del DNA

Potencial replicativo ILIMITADO

Capacidad de escape al reconocimiento y regulación inmunitaria

Capacidad invasión y metástasis
La transformación neoplásica es un trastorno del control genético de la proliferación celular.
PROTO-ONCOGENES
proto-oncogen
oncogen
Familia de los genes normales que codifican proteínas para estimular el crecimiento y diferenciación normales.
MUTACION
ONCOGENES
Se asemejan a los protooncogenes en que codifican la producción de proteínas involucradas en el control del crecimiento, pero en versiones alteradas (o cantidades excesivas) alterando de esta manera el mecanismo de señalización del crecimiento de las células (oncoproteinas)
Los proto-oncogenes se transforman en ONCOGENES por 3 mecanismos:

Mutaciones puntuales (ej. ras).
±
Reordenamientos cromosómicos (genes que se localizan cerca de los loci promotores de los receptores de células T (ej: c-myc). También fusión de secuencias (ej: bcr-abl)
±
Amplificación de genes (en N-myc, c-erb-B2)
Factores de Crecimiento
Receptores de Factores de Crecimiento
Proteínas Transductoras de Señales
Proteína G
Quinasas Citoplasmáticas
Actividad TK Asociada a Membrana
Actividad TK No Asociada a Membrana
Actividad Treonina/Serina Quinasa
Proteínas Reguladoras de la Transcripción Nuclear
CLASIFICACIÓN DE LOS ONCOGENES SEGUN SU FUNCIÓN BIOLÓGICA
La expresión de oncogenes tiene implicaciones diagnósticas, pronosticas y terapéuticas.
Las estrategias terapéuticas apuntan a bloquear la traducción o la función de la oncoproteínas.
IMPLICACIÓN CLÍNICA DE LOS ONCOGENES
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Anti-oncogenes: freno a la proliferación celular.

Productos proteicos de los genes supresores de tumores:
±
Rb: Regulación del ciclo celular
p53: Inducen la apoptosis si no se repara el ADN
BRCA-1 y BRCA-2
Gen APC
Gen NF-1 (ras)
Receptores de la superficie celular
WT-1
Control que impiden el crecimiento desmesurado
p53
Hipotesis de la ontogenia de Knudson
50% de los casos esta mutado.

Guardián critico "Policía Molecular" impide la proliferación de células genéticamente dañadas

Actúa como factor de transcripción.
Puede inhibirse por mutaciones somáticas, hereditarias, proteínas virales ...
GENES REPARADORES DE ADN
El estudio de estos genes es útil en el diagnóstico de individuos asociados a síndromes de cáncer familiar
Poseen también utilidad como marcadores de diagnóstico, pronóstico, etc.

Varias estrategias terapéuticas basadas en la función de los supresores tumorales ya han mostrado resultados promisorios en modelos animales
Implicación clínica de los GENES SUPRESORES TUMORALES
GENES REGULADORES DE LA APOPTOSIS
Prototipo es el Bcl-2 que protege a las células tumorales y no tumorales de la apoptosis

La eliminación del control normal de Bcl-2 da lugar al aumento de la transcripción y la sobreexpresión de a proteína.

p53 y MYC confluyen con la vía de apoptosis del Bcl-2
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO
Como las células normales pueden contar sus divisiones ????

Acortamiento de estructuras especializadas "TELOMEROS" (Reloj que cuenta las divisiones celulares)

En las c. Germinales esta las TELOMERASA que inhibe el telomero y permite la replicacion extensa.

> 90% tumores tiene actividad TELOMERASA por evitan acortar el telomero reactivando la T/asa y mantiene el potencial replicativo.
ANGIOGENESIS MANTENIDA
INVASION Y METASTASIS
Cascada metastasica puede dividirse en dos fases:
1) Invasión de la matriz extra celular:
Separación de las células tumorales del resto de la masa tumoral.
Fijación a los componentes de la matriz.
Degradación de la matriz.
Emigración de las células tumorales.
2) Diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales.
AGENTES CARCINOGENOS AMBIENTALES
CARCINOGENOS QUIMICOS
Iniciación: mutaciones en el genoma por agentes iniciadores. La célula se divide = transmisión a la descendencia. Cambios en ADN irreversibles, sin autonomía y sin cambios morfológicos detectables.

Promoción: agentes que desencadenan proliferación, pero no actúan sobre el ADN. Hormonas, fármacos, fenoles y esteres de formol por si solos no son carcinogenos.
RADIACIONES
RAYOS ULTRAVIOLETA: natural, predispone al cáncer de piel, carcinoma y melanoma. Pacientes con piel blanca expuestos por mucho tiempo.

RADIACIONES IONIZANTES: electromagnéticas (Rx y gamma) y radiaciones de partículas (alfa y neutrones) con capacidad directa o indirecta de producir mutaciones. Asociación con leucemia mieloide y CA. tiroideo.
VIRUS ONCOGENICOS
VEB, VHB, VPH, HTLV-1
H. pylori.
Compresión
Obstrucción
Síntomas agudos por ruptura o infarto
Producción de hormonas
Ulceración
Hemorragia
Infección
MANIFESTACIONES CLINICAS DE LOS TUMORES
Caquexia
Síndromes paraneoplasicos
Diagnostico de laboratorio del cáncer
Métodos histológicos y citológicos:
biopsias
aspiración con aguja
citologías
Diagnostico Molecular
Pleomorfismo:
amplia variación de tamaño y forma celular. Formación de células gigantes tumorales.
Hipercromatismo nuclear:
el núcleo posee abundante DNA, desproporcionadamente voluminoso. La relación entre el núcleo y citoplasma es aprox. 1:1 (normalmente varía entre 1:4, 1:6). Los nucléolos son también voluminosos.

Pérdida de Polaridad:
las células muy anaplásicas no guardan orden ni concierto entre sí.
Mitosis atípicas
: es un rasgo característico además de una elevada frecuencia. Se encuentran husos anormalmente grandes en una región y contraídos en otra.

Núcleos variables

: Además de extraños en forma y tamaño.
Se designan añadiendo el sufijo-oma a la célula original
Derivados de mas de una línea germinal, formado por distintos tipos parenquimatosos que representan a menudo las tres las capas germinales.
Derivados de una capa germinal, se producen por diferenciación divergente de una sola línea celular parenquimatosa.
Originadas en una célula epitelial derivada de cualquiera de las tres capas germinales.
Una
Estroma
de soporte constituida por tejido conectivo y vasos sanguíneos.
Las células de los tumores benignos son muy parecidas a las originales, están

BIEN DIFERENCIADAS
.
Los tumores malignos presentan un amplio margen de diferenciación, desde bien diferenciadas a completamente
INDEFERENCIADAS
.
Carcinogenos de acción indirecta: Conversión metabólica antes de hacerse activos Ej: Hidrocarburos policiclicos, benzopirenos, grasa animales.
Carcinogenos de acción directa: Sin conversión metabólica Ej: Ag. alquilantes
No te da la impresión de que casi cualquier cosa que haces para ganarse la vida o por placer, engorda, es inmoral, ilegal o, incluso peor, oncogenica ??????
Función: corregir errores que surgen cuando las células duplican su ADN antes de dividirse.
Su mutación conduce al fracaso en la reparación de ADN, puede permitir que mutaciones subsecuentes se acumulen.

Ej: *
XERODERMA PIGMENTOSO
tienen un defecto heredado en gen de reparación de ADN. No pueden reparar el daño del ADN que ocurre cuando las células de la piel se exponen a los rayos del sol y por ello es que estas personas presentan incidencia anormalmente alta de cáncer de la piel.
* Ciertas formas de cáncer de colon heredado también implican defectos en la reparación del ADN.
Reclutamiento de precursores de células endoteliales
Gemación de capilares existentes
Tortuosos y de forma irregular.
Tumor estimula el crecimiento de vasos saguineos para suministrar nutrientes y oxigeno

Sin vascularización no puede crecer mas de 1-2 mm

Fac. de crecimiento : PDGF, GM-CSF, IL-2
Es necesaria para las metástasis
Ausencia de cadherina E
... Gracias por su atención.
Un gen supresor de tumor en particular codifica la proteína conocida como "p53"; provocar el suicidio de células (apoptosis). En células que han sufrido daño en su ADN, actúa como un "
freno
" que detiene el crecimiento y la división de las células. Si no se puede reparar el daño, el p53 iniciará el suicidio celular, previniendo así el crecimiento descontrolado de las células genéticamente dañadas.
Inmunohistoquimica
Utilidad en :
* Clasificación de tumores malignos indiferenciados por detección de ANC. contra filamentos intermedios
Ej.: Citoqueratina -----> Origen epitelial
Desmina ------> Origen muscular

* Clasificación de leucemias y linfomas derivados de Linfocitos B o T.

* Determinación del lugar de origen de tumores metastasicos (antígenos específicos de un tejido)
Ej.: PSA
Tiroglobulina

* Detección de moléculas que tiene significado pronostico o terapéutico:
Ej.: estrógenos/progesterona (+) mejor pronostico
ERBB2 (sobreexpresado) peor pronostico
Marcadores Tumorales
Citometría de flujo
*Dx de neoplasias malignas: traslocaciones o reordenamientos

*Pronostico de neoplasias malignas: permite estratificar pacientes y para su tratamiento.
Ej.: amplificación del N-MYC en neuroblastoma

* Detectar enfermedad mínima residual:
Ej.: trascripción de BCR-ABL por PCR estima células leucémicas residuales en pacientes tratado por LMC
K-RAS en heces en paciente tratado por CA colon = recidiva

* Dx predisposición hereditaria a cáncer: BCRA 1 y BCRA2, RET.
Detecta de forma rápida y cuantitativa características de la célula como ang. de membrana y el contenido de ADN de celulas tumorales.
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