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Metabolismo de los lipidos

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by

Melanie Korn

on 12 October 2015

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Transcript of Metabolismo de los lipidos

Los ácidos grasos se sintetizan en el citosol
es necesario que los acetatos activos sean transferidos al exterior de las mitocondrias
Metabolismo de lípidos
Introducción
lípidos predominantes: triacilgliceridos
células de la mucosa intestinal absorben
Ácidos Grasos
Glicerol
Monogliceroles
síntesis de triacilgliceridos
LUGAR
CELULA INTESTINAL
pasan a los vasos linfáticos y luego a la sangre
productos de la hidrólisis de las grasas digeridas
hidrólisis total de las grasas
LUGAR
TORRENTE SANGUÍNEO
glicerol es fosforilado en algunos tejidos
Ácido graso sufre oxidación hasta
H2O
CO2
LUGAR
CÉLULAS
Producción de
uniones fosfato
acetil- coA
ENERGÍA
Ciclo de Krebs
reutilización para síntesis de Ácidos Grasos
células del tejido adiposo sintetizan triacilgliceridos
a partir de ácidos grasas y glucosa
lípidos forman complejos con apoproteínas
reserva energética
aporte:
Ácidos grasos poliinsaturados
Vitaminas liposolubles
Vitamina A
Vitamina E
Vitamina K
Alex Bergner, Brian Landler y Melanie Korn
Lípidos sanguíneos
Ácidos grasos forma complejo con albúmina= transporte
20 a 30 ácidos grasos por proteína
vida en el plasma es de 2-3 min
lipoproteínas difieren por su densidad
Quilomicrones
HDL
VLDL
absorción
resíntesis (mucosa intestinal)
pasan a la linfa
circulación general
Apo- E
Apo- C
activadora de la lipasa
LPL
oxidación
=obtención de
ENERGÍA
queda libre y es captado por las células hepáticas
HDL
contiene:
apo- B- 48
ésteres de colesterol
fosfolípidos
lípidos exógenos
lípidos endógenos
LPL
CE
Apo- C
Apo- C
Apo - E
Apo- B- 100
LDL
ensamblada en retículo endoplasmático rugoso
agregada en aparato de Golgi
ensamblados en retículo endoplasmático liso
TAG
C
activadora de lipasa
hidrólisis
hidrólisis
IDL
50% captado por el hígado
vuelve al HDL
producto final
ENERGÍA
endocitis
endocitis
Duración en circulación
VLDL
IDL
LDL
4 hs
2-5 hs
2,5 días
En el citoplasma
LDL son englobadas por lisosomas
hidrólisis final de sus componentes
apo- B se separa en aminoácidos
ésteres de colesterol son hidrolizados por la colesterol esterasa
colesterol libre
construcción de membranas
construcción de corteza suprarenal (ovario + testículo)
síntesis de hormonas esteroideas
exceso de colesterol es nuevamente esterificado y almacenado en la célula
lípidos endógenos
continuo intercambio de apo- A, apo-C y apo- E
transferido a VLDL y LDL
apo- D
CE
Apo- C
Apo- A
HDL
captado por células
(hepatocitos)
CE
síntesis de
secretados con la bilis hacia el intestino
transferida para su transporte a las células
forma discoide= doble capa de fosfolípidos
se une
activadora de LCAT
compuesto apolar
transforma a partícula discoide en esferoidal
CE
degradaciones total
Aterosclerosis
alteraciones/estrechamiento de las paredes de arterias
acúmulos de colesterol
disminución del flujo sanguíneo (placas)
formación de coágulos = ACV, infarto miocardio
Causas
hipertensión arterial
hábito de fumar
diabetes
estrés
obesidad
falta de ejercicio
comida chatarra
(alta concentración de LDL)
Hipercolesterolemia familiar
persona homocigota
incapacidad total para sintetizar los receptores LDL (6 veces más LDL)
persona heterocigota
reducción de receptores LDL
(2- 3 veces más LDL)
Quilomicrones
VLDL (muy baja densidad)
IDL (densidad intermedia)
HDL (alta densidad)
LDL (baja densidad)
Lípidos de los tejidos
Lípido de depósito
Lugar?
tejido celular subcutáneo
tejido adiposo
90% grasas neutras
poco colesterol + lípidos complejos
Función: reserva energética
Triacilgliceridos son almacenados
glúcidos se depositan en forma de glucógeno
grasa de depósito puede movilizarse y degradarse
cuando se necesita energía
actúan como aislante térmico
cubierta protectora o de sostén
Lípidos constitutivos
participan en
la constitución de membranas
estructuras celulares
conformados por lípidos complejos y colesterol
Fosfolípidos, glucolípidos
participan en la composición de tejidos
exceso de calorías se acumula como grasa
Lipasa
Lipasa
Metabolismo del glicerol
·Utilización del glicerol exige una activación previa => Proceso de fosforilación
·Sólo aquellos tejidos (hígado, riñón, intestino, glándula mamaria, etc. ) que tengan la enzima activante gliceroquinasa pueden metabolizar glicerol
Grupo fosfato cedido por ATP => Reacción irreversible
·Reacciones reversibles
Glucólisis
Ciclo de Krebs
Gluco-neo-génesis
Catabolismo de los ácidos grasos
Beta-oxidación
es el principal mecanismo por el cual se degradan los ácidos grasos (saturados) en el organismo
·
Remoción sucesiva de dos átomos de carbono por vez
Etapa "preparatoria" :
Activación del ÁG
·Formación de un compuesto de alta reactividad química
·Hidrolización del ATP en la segunda unión fosfato => AMP
Gasto de las dos uniones de alta energia del ATP
Rápidamente hidrolizado por acción de una pirofosfatasa => proceso irreversible
Proceso se realiza en el citosol, mientras que la oxidación se hace dentro de las mitocondrias
Su membrana interna es impermeable a acil-CoA =>Es necesario un mecanismo de transporte
Transferencia de acil-CoA del citosol a la mitocondria
·acil-CoA es transferido a un compuesto
Carnitina
·El sistema comprende dos enzimas:
Carnitina-acil transferasa I
Cara externa de la membrana interna de la mitocondria
Resto acil forma enlace tipo éster al hidroxilo del carbono beta de la carnitina (enlace de alta energía)
Carnitina-acil transferasa II
Éster acil-carnitina atraviesa la membrana interna
En la matriz transfiere el acil a CoA-SH para regenerar acil-SCoA
La acil-CoA inicia en la matriz el proceso de oxidación => 4 reacciones
Primera oxidación
Acil-CoA pierde 2 H's de los C's alfa y beta (2,3)
Hidratación
Se agrega agua para saturar el doble enlace
Segunda oxidación
Objetivo: ENERGÍA
Nueva deshidrogenación en el C-beta
NAD => aceptor de H's
Ruptura de la cadena y liberación de acetil-CoA
Reacción necesita una CoA adicional
Acil-CoA tiene -2 C'2 que el AG inicial
Biosíntesis de ácidos grasos
Los restos acetil-CoA precedentes de la ß-oxidación de ácidos grasos y de la degradación de la glucosa o de cadenas carbonadas de algunos amino-ácidos, pueden utilizarse para sintetizar nuevos ácidos grasos.
El ciclo de oxidación se repite con el acil-CoA hasta degradarlo completamente a acetatos activos
Luego son incorporados a glicerol para formar acilgliceroles, los cuales son almacenados en los depósitos grasos.
·Acetil-CoA generado puede ingresar al ciclo del ácido cítrico para su oxidación final a CO2 y H2O
Síntesis citoplasmática “de novo”
catalizada por proteínas multicatalíticas que se encuentran en el citoplasma en órganos como hígado, riñón, cerebro, tejido adiposo, pulmón y glándula mamaria.
el principal producto formado es palmitato
Oxidación de ácidos grasos insaturados
AG's insaturados naturales tienen configuración cis en sus dobles enlaces
Intermediario de la beta-oxidación (enoil-CoA) es de forma trans
Se necesitan enzimas adicionales para modificar la disposición estérica
En AG's monoetilénicos => isomerasa modifica la posición y configuración del doble enlace
En AG's poliinsaturados => epimerasa cambia de D a L el 3-hidroxiacil-CoA
Balance energético de la oxidación de AG's
1 mol de ATP ====> 7,3 kcal
Cuántos moles de ATP se liberan?
El principal sistema utilizado en mamíferos es la salida de citrato de la mitocondria, que se forma en la primera etapa del ciclo de Krebs por condensación de un acetil-CoA y oxalo acetato
Ciclo de Krebs => 12 moles
Beta-oxidación => 5 moles
En órganos como el hígado, el corazón y el músculo esquelético, la oxidación total de AG's provee más del 50% de los requerimientos energéticos
Cetogénesis
Vía catabólica alternativa para acetatos activos
De magnitud reducida, excepto en situaciones especiales
Cuerpos cetónicos, formación en el hígado
Puede travesar la membrana interna gracias a un transportador que requiere el paso de malato en dirección opuesta
Procesos
La membrana es impermeable a oxalo- acetato y debe ser reducido a Malato
Formación de aceto-acetil-CoA
Acetil-CoA
Tiolasa
Formación de 3-OH-3-metilglutaril-CoA
El malato sufre descarboxilación
HMG-CoA también intermediario de la biosíntesis del colesterol
La reacción es catalizada por la enzima málica
Formación de aceto-acetato
El piruvato atraviesa la membrana interna gracias a un transportador específico
Hidrólisis del aceto-acetil-CoA
Piruvato Carboxilasa
Alternativa:
Etapas de la síntesis de ácidos grasos
D-
Formación del resto de los cuerpos cetónicos
Utilización de cuerpos cetónicos
En condiciones normales, el cerebro NO utiliza cuerpos cetónicos con fines energéticos
Después del ayuno prolongado => Sistema nervioso sufre una adaptación => Los puede oxidar
Músculo esquelético, corazón y otros tejidos pueden metabolizarlos para obtener energía
3-OH-butirato es oxigenado a aceto-acetato en reacción catalizada por 3-OH-butirato-dehidrogenasa
Sólo tejidos con enzimas "activadoras" de aceto-acetato pueden utilizarlo
2 mecanismos en tejidos extra-hepáticos
·Particularmente importante en el músculo
Para su oxidación final, el aceto-acetil-CoA es separado en dos acetil-CoA por acción del a tiolasa (catalización en ambos sentidos)
Cetósis
Cuando los niveles de cuerpos cetónicos disueltos en sangre superan los niveles normales (1mg x 100 ml) por un aumento exagerado de la cetogénesis
El cuerpo deja de usar a los glúcidos como fuente primaria de energía
Ciclo de Krebs
Principal via catabólica de acetatos activos
Suficiente cantidad de oxalo-acetato
Necesita piruvato para ser sintetizado
Mayor proveedor es la glucosa después de la glucólisis
Origen
Para que se oxiden en el ciclo de Krebs los acetil-CoA procedentes de AG's debe existir un equilibrio entre su catabolismo y el de la glucosa
En diabeticos:
Incapacidad de metabolizar glucosa => necesidad de obtener energía a partir de AG's
+Catabolismo de AG's => +Acetil-CoA => - Piruvato (no se degrada glucosa)
+Gluco-neo-génesis => oxalo-acetato es drenado para sintetizar glucosa
Acumulación de acetatos activos que no pueden ser oxidados en el ciclo => formación de cuerpos cetónicos
Situación similar en ayuno prolongado
A) Formación de malonil-CoA
Un acetil-CoA reacciona con CO2 para formar malonil-CoA
Fuente de CO2 es bicarbonato (HCO3)
+Aceto-acetato y 3-OH-butirato => acidosis metabólica
Estos aniones se eliminan por orina neutralizados por Na+ y K+
Perdida importante de cationes
+ CO2
Acetil-CoA carboxilasa
Biotina
B) Sistema multicatalítico o Ácido graso sintetasa
En animales, el sistema esta formado por dos subunidades idénticas que funciona en estrecha asociación
Cada una es una proteína multifuncional que contiene siete enzimas y una porción transportadora de acilos (PTA)
1. Transferencia de acetato
Una molécula de acetil-CoA tiene acceso al sitio de ingreso dominio 1 y la acetil transferasa lo transfiere al sitio activo de la enzima condensante
2. Transferencia de malonilo
La malonil-CoA ingresa por el mismo dominio 1y por acción de la malonil transferasa es transferida al-SH de la fosfopanteteina
3. Condensación de acetilo con malonilo
El carboxilo libre del grupo malonilo se separa como CO2 y se produce la unión del resto acetilo en la posición que ocupaba el carboxilo perdido
4. Primera reducción
El aceto-acetil-PTA recibe 2 hidrógenos en una reacción catalizada por 3-cetoacil-PTA-reductasa
5. Deshidratación
El 3-hidroxiacil-PTA pierde una molécula de agua
6. Segunda reducción
El compuesto no saturado es hidrogenado
La adición de otros dos carbonos al resto acilo de inicia con la transferencia del acilo al -SH en la enzima condensante y se repite el ciclo
Elongación de ácidos grasos
Para obtener ácidos 18 y 20 carbonos es necesario adicionar una y dos unidades de dos carbonos. Existen dos sistemas de elongación, uno mitocondrial y otro microsomal.
Sistema mitocondrial
Sistema microsomal
se efectúa por una reversión de la ß-oxidación, excepto en la reacción de reducción del derivado Δ 2-enoil-CoA
puede elongar ácidos grasos saturados y no saturados
probablemente la mayor parte del alargamiento se realiza en microsomas (retículo endoplásmico)
utiliza malonil-CoA como proovedor de restos acetilo
Biosíntesis de ácidos grasos no saturados
Monoetilénicos
Los ácidos grasos monoinsaturados oleico y palmitoleico se sintetizan en el retículo endoplásmico a partir de ácido esteárico y palmítico respectivamente, a los cuales se les introduce una doble ligadura entre los carbonos 9 y 10.
Polietilénicos
Los ácidos poliinsaturados se forman sobre un ácido monoinsaturado producido por el mecanismo descripto para los ácidos oleico y palmitoleico.
Funciones biológicas de los ácidos grasos poliinsaturados
a) Integran lípidos estructurales en las células
b) Son precursores de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos
c) Participan en forma importante en la constitución de esteres de colesterol en el plasma sanguíneo

Fin
88% TAG
12% fosfolípidos y colesterol
1-2% proteínas
grupo hidrófilo hacia la superficie
=estabiliza compuesto apolar en el medio acuoso
Quilomicrones 30-50 nm
Lípidos
plasma
turbio + lechoso
aclaramiento del plasma
sintetizado en el hepatocito
VLDL
TAG
3 Ácidos Grasos
Glicerol
Hidrólisis de triacilgliceridos
Full transcript