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Copy of RNA INTERFERENCIA

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Denisse Carvajal

on 29 May 2013

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Transcript of Copy of RNA INTERFERENCIA

Juan Manuel Leon Castillo
Jelier Andres Melo Muñoz
Andrea Julieth Saavedra P. RNA INTERFERENCIA (RNAi) Es un proceso de silenciamiento génico mediado por moléculas de ARN La interferencia por ARN Es responsable de un proceso de silenciamiento génico mediado por moléculas de ARN conocidas como moléculas de ARN interferente ARNi Es una clase de moléculas de doble cadena de ARN. su papel mas notable es en el RNAi, en donde interfiera con la expresión de genes específicos con la secuencia de nucleótidos complementarios. ARNsi también actúa en ARNi relacionados con las vías, por ejemplo, como un mecanismo antiviral o en la conformación de la estructura de la cromatina de un genoma. siRNA Es característico de células eucariotas y tiene gran importancia en procesos de desarrollo y diferenciación celular, cáncer y defensa frente a virus. Los microARNs son una clase de
post-transcripcional reguladores. Es un proceso llevado a cabo en los organismos eucariotes, con diferentes objetivos, dentro de los cuales se destacan la regulación de la expresión y la eliminación y el control de material genético ajeno o externo (virus y transposones) que podría causar un daño a la célula Silenciamiento Génico Es un corto de ácido ribonucleico (ARN) que se encuentra en las células eucariotas . Una molécula de microARN tiene muy pocos nucleótidos (un promedio de 22) en comparación con otros ARN. micro RNA 20-25 nucleótidos de longitud Cascada del Silencio proveniente de un virus ARN o artificial, en una célula u organismo, inicia una compleja cascada de eventos, los cuales culminan con la degradación del ARN mensajero (ARNm) de secuencia homóloga al dsARN originalmente introducido (4). dsARN La primera fase de la cascada de eventos está a cargo de una ribonucleasa citoplasmática tipo III (que actúa sobre el ARN de doble cadena) denominada Dicer. Esta ribonucleasa fragmenta el dsARN en porciones de 21-25 pares de nucleótidos de longitud, los denominados siARN o ARN interferentes pequeños. Estos siARNs inducen la formación de un complejo de proteínas que se conocen por RISC (del inglés RNA-Induced Silencing Complex). El RISC contiene una helicasa, la cual se encarga de separar las dos hebras del siARN. Durante este paso, el RISC se queda unido a la hebra antisentido del siARN. La que tiene sentido se une a una proteína llamada Argonauta, que la separa del complejo y la entrega al proceso de degradación.
Una vez que el RISC se queda con la hebra sencilla antisentido, localiza un ARNm que tiene una secuencia complementaria a esta y se le une. Una proteína del complejo homóloga a Dicer (denominada recientemente Dicer2) con actividad de nucleasa se encarga de cortar el ARNm complementario a la secuencia del siARN. Al degradarse el ARNm existente en la célula no se producirá nueva proteína, resultando en la deleción de esa proteína en particular. RNAi, microRNAs y RNAs no codificantes El ARNi nos brinda una posibilidad insuperable, la capacidad de silenciar muchos genes de forma simultánea y rápida, y como el que calla otorga, pues a través de la función perdida puede reconocerse la función del gen. Usos y promesas del RNAi La introducción de dsRNA homólogos a regiones del genoma del virus de la polio, del de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y de la hepatitis C, en células humanas, confiere resistencia a la infección por estos virus. Recientemente se ha demostrado el poder del uso de dsRNA para silenciar genes importantes para la replicación y morfogénesis de varios virus que afectan a los animales. En LAS plantas, el ARNi representa un mecanismo antiviral de defensa contra patógenos. Muchos virus de plantas tienen genomas de dsARN o producen dsARN intermediarios durante su replicación. Esto activa el mecanismo de ARNi, resultando en el silenciamiento de los genes virales, al tiempo que previene la propagación de la infección en la planta Experimentos con animales de granja han permitido valorar el posible uso de dsRNA para contrarrestar infecciones virales que afectan a la industria alimenticia La eficacia del uso de dsRNA y de RNAi como herramientas antivirales podría representar el inicio de una nueva era de terapias antivirales, aunque aún faltan muchas pruebas antes de que el RNAi se utilice como una herramienta en la clínica o en la industria alimenticia. Igualmente interesante será la identificación de enfermedades congénitas debidas a alteraciones en algunos microARNs, como ha sucedido recientemente con el síndrome de retraso mental asociado al cromosoma X frágil y algunos tipos de cáncer Experimentos iniciales con ARNi inhibiendo el crecimiento de tumores o infecciones virales han dado resultados muy alentadores como es el caso del SIDA, la Polio, Hepatitis B y C, entre otras tantas de igual importancia. En animales superiores la situación es distinta, ya que poseemos un sistema inmune eficiente, motivo por el cual no sería muy obvia la necesidad de tener, además de la inmunidad humoral y celular, un sistema de ARNi para combatir infecciones.

El primer descubrimiento en este sentido fue realizado por el grupo del Dr. Víctor Ambros, que buscaba mutantes de C. elegans que tuvieran problemas durante su desarrollo (trabajando en la universidad de Harvard). Ellos estaban interesados en lo que se denomina “interruptores maestros”, que son genes capaces de regular los tiempos de expresión de múltiples proteínas involucradas en la morfogénesis de animales y plantas. De esta forma se descubrió el primer microARN. Al identificar el gen involucrado en este proceso se sorprendieron al descubrir que dicho gen no codificaba para una proteína. El producto de este gen era un ARN de tamaño pequeño, que formaba una estructura de asa imperfecta, parecida a un ganchito de pelo, (shARN por small hairpin) lo que resultaba en una secuencia de dsARN de alrededor de 70 nucleótidos.

Actualmente se han reportado alrededor de 400 microARNs presentes, tanto en plantas como en animales, e incluso en humanos. Estos microARNs se encuentran altamente conservados en diferentes especies Los microARNs se producen en el núcleo de las células y son sintetizados como precursores en el núcleo (denominados microARNs primarios). Luego de un procesamiento nuclear salen al citoplasma a través de los poros nucleares. Los microARNs procesados se denominan inmaduros o pre-microARNs y requieren un procesamiento posterior para generar la forma activa o madura.
Una vez en el citosol de la célula, los pre-microARNs se procesan mediante el corte de la enzima Dicer, la misma enzima que procesa también a los dsARNs en el fenómeno de ARNi, y a partir de este paso, se incorporan al mecanismo que siguen los ARNi (expuesto anteriormente). Se podría decir que los microARNs maduros son el equivalente a siARNs endógenos El descubrimiento de microRNAs no es trivial. La capacidad de los organismos pluricelulares de producir durante su desarrollo diferentes órganos y células especializadas a tiempos muy específicos requiere la coordinación y control de la expresión de muchos grupos de genes. Los microRNAs son interruptores maestros que coordinan la expresión temporal de muchos genes, que a su vez, pueden controlar otros grupos de genes (8). Esta compleja coordinación espacio-temporal permite el desarrollo del sistema nervioso central, del aparato digestivo, y de las extremidades inferiores o superiores, en animales El proceso era relativamente simple, introducían en la planta una copia extra del gen que codifica para la enzima chalcona sintasa, la cual participa en la producción de pigmentos de antocianina, los cuales le proporcionan el color púrpura a las petunias. Todo un proceso de investigación El resultado todas las plantas transgénicas obtenidas tenían flores blancas, su color natural, cuando no se producen pigmentos de antocianina. Era como si la introducción de una copia extra del gen que codifica para la chalcona sintasa inhibiera al gen endógeno de la planta, resultando en flores blancas. Luego se fue trabajando con el hongo Neurospora crassa:
intentaban sobreproducir el pigmento naranja que sintetiza este hongo, introduciendo copias extra de genes involucrados en la producción de carotenos (compuestos que proporcionan el color naranja a estos hongos) Los hongos transgénicos de Neurospora crassa perdían su color naranja característico por la sobreexpresión de estos genes, resultando en hongos de color blanquecino. Los resultados obtenidos demostraron que el fenómeno de co-supresión no era algo particular de petunias, sino que parecía ser un fenómeno general en eucariontes
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