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Trastornos de la diferenciación sexual

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by

Cristina García Ulloa

on 23 January 2015

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Transcript of Trastornos de la diferenciación sexual

Trastornos de la
diferenciación sexual

Dra. Cristina García Ulloa
AMH actúa en una manera local causando supresión del conducto mülleriano ipsilateral (fallopian tubes, uterus, 1/3 vagina)

Testosterona estimula la diferenciación de los conductos Wolffianos (epididymis, vas deferens, seminal vesicles, ejaculatory ducts)
Diferenciación sexual

Gonadal

La gónada en el embrión es bipotencial- puede desarrollar en ovario o testículos dependiendo de que genes están expresados

El desarrollo del testículos es iniciado por la activación de gen SRY ubicado en el cromosoma Y cerca al región pseudoautosomal

Los testículos desarrollan a los 7 semanas
Los ovarios desarrollan a los 13-16 semanas
Diferenciación sexual
Síndrome de Klinefelter

Síndrome de Turner (disgenesis gonadal)

Disgenesis gonadal 46XX y 46XY (estrías gonadales bilaterales, fenotipo femenino, no estigma de Turner, infantilismo sexual, estatura normal o alta, eunucoidismo)

Hermafroditos verdaderos (tienen tejido ovárico y testicular- ovotestis)
Desordenes de diferenciación cromosómico/ gonadal
Diferenciación sexual: genitales internos y externos
En la presencia de un ovario funcional (y en la ausencia de un testículo) la diferenciación de estructuras Müllerianos ocurre y los conductos Wolffianos se desaparecen.

Un fenotipo femenino se desarrollará en ausencia de una gónada; pero estrógeno es necesario para maduración del útero y mamas
Fenotipo

Refiere a los genitales internos y externos y las características secundarias

El fenotipo masculino depende de la secreción de AMH/ MIS de las células Sertoli (anti-müllerian hormone/ müllerian inhibiting substance) y testosterona de células Leydig

La diferenciación de los genitales internos y externos inicia a los 8 semanas de la gestación
Diferenciación sexual
Otros genes necesarios para el desarrollo del testículos incluyen:


WT1

Involucrado en desarrollo renal y gonadal


SF-1
Involucrado en desarrollo adrenal y gonadal: regulación de genes involucrados en esteroidogenesis (en la célula Leydig)


SOX9
Expresión en gónada bipotencial: expresión persiste en las células sertoli

DAX-1
Baja expresión cuando hay desarrollo de testículos

El desarrollo de ovario parece que ocurre en la ausencia de los genes determinantes de testículos
Diferenciación sexual
Diferenciación sexual

Cromosómico

Cariotipo normal consiste de : 46 cromosomas

22 pares de cromosomas autosomales
1 par de cromosomas sexuales XX o XY

La presencia de una cromosoma Y normal determina el desarrollo de testículos (48XXXY, 47XXY)
Diferenciación sexual
Diferenciación sexual normal: 3 componentes

Cromosómico
Gonadal
Fenotipo

Anormalidades en cualquier etapa puede resultar en desordenes del desarrollo sexual
Introducción
Los conductos wolfianos se mantienen por la T producida por las células de Leydig.

Los conductos Müllerianos regresan por influencia de AMH producida por las células de Sertoli fetales.

El seno urogenital y genitales externos se virilizan por la DHT (producida por la 5a-reductasa)

T y DHT actúan en el mismo receptor androgénico
Diferenciación de sexo masculino: hormonas
Tratamiento:

-Tx re-emplazo con testosterona
virilización, libido, mineralización ósea
-Cirugía para ginecomastia es necesario a veces

La incidencia de cáncer de mama es 20x mas alto que en hombres normales
>riesgo de carcinomas extragonadales de células germinales
Síndrome de Klinefelter
Fisiopatología: Hialinización de los tubulos seminíferos


Diagnóstico:
Cariotipo
Manifestaciones clínicas
ginecomastia,
brazada 2cm > altura
segmento inferior > segmento inferior
Azoospermia
>LH y FSH
<Testosterona
Síndrome de Klinefelter

47XXY
No disyunción de los cromosomos sexuales durante gametogenesis (primera o segunda división meiótico )

Incidencia 1:1000 hombres

Manifestaciones clínicas:
Testículos pequeños (<3cm y firmes),
infertilidad (hipogonadismo primario),
ginecomastia,
eunucoidismo,
desordenes de personalidad
dificultades de aprendizaje
Síndrome de Klinefelter

Niñez
:
Estatura baja, cuello corto, uñas hipoplásicas, cubitus valgus, micrognatia, escoliosis, otitis media, lunares múltiples, enfermedad autoimune de tiroides (Hashimoto)




Adultos:

Falla de la pubertad y amenorrea primaria, HTA, obesidad, dislipidemia, ICHO y DM2, enf CV, dilatación de la raíz aórtica, osteoporosis
Síndrome de Turner
Características
fenotipo femenino- infantilismo sexual
estrías gonadales bilaterales
amenorrea primaria
talla baja
anormalidades congénitas


Dx prenatal: amniocentesis o CVS
U/S: <crecimiento fetal y nuca translucida
Síndrome de Turner
1 : 5000 mujeres

Cariotipo
50% 45X
25% 45XX/45X
25% anormalidades estructurales;
isocromosomos,
fragmentos del X,
anillos

99% de fetos 45X no sobreviven a partir de 28 semanas,
15% de abortos en el primer trimestre tienen 45X
Síndrome de Turner
Tratamiento
Multidisciplinaría
Cardiología
Nefrología
Endocrinologia

-Tx con hormona de crecimiento
8-10cm/ 3-7años
-Estrógenos (baja dosis) a los 12-14 años para inducción de desarrollo de mamas, útero, crecimiento y mineralización ósea.
-Iniciar progesteronas después del primer año del tx con estrógenos
Síndrome de Turner
Síndrome de Turner
Síndrome de Turner
Manifestaciones clínicas

Infancia:
Linfedema,
cuello alado,
tórax prominente (en quilla) (40%),
implantación baja de cabello,
ptosis,
defectos cardiacos, válvula aórtica bicúspida, coartación de la aorta (10%),
malformaciones del tracto urinario (50%) y riñón en herradura
Síndrome de Turner
Síndrome de Turner

Mutaciones / deleciones de genes promoviendo desarrollo de tejido testicular

(WT1, SF1, SRY, SOX9, DAX1) o sobre expresión de factores anti-testicular (DAX1, Wnt1)

Cirugía para gónadas disgenéticas
Pseudohermafrodismo masculino
Desordenes del desarrollo del testículo:

Disgenésia gonadal 46XY

Disgenésia gonadal pura: Estrías gonadales bilaterales, conductos müllerianos, no virilización (fenotipo femenino)

Testículos disgenéticos: Producen suficiente MIS causan regresión del desarrollo uterino/ virilización parcial
Pseudohermafrodismo masculino
La resistencia a los andrógenos resulta en >LH; provocando >T y >E (conversión periférica)

Dx: hCG causa elevación en niveles de testosterona; niveles de DHT normales

Tx: Género femenino, orquidectomía para reducir riesgo de neoplasias gónadales, terapia de re-emplazo con estrógenos
Síndrome de resistencia a los andrógenos:
Testículo feminizante

46XY
Mutación en el receptor de andrógenos resulta en resistencia a los andrógenos

Testículos bilaterales (canal inguinal)

Ausencia de conductos Wolffianos

Genitales externos ambiguos- apariencia femenino + vagina corta

Durante pubertad desarrollan características sexuales secundarias femeninas- no menarca
Síndrome de resistencia a los andrógenos:
Testículo feminizante
Desordenes del acción de los andrógenos:

Síndrome de resistencia a los andrógenos (completo o incompleto)

Defectos en el metabolismo del testosterona en el tejido (5-alfa reductasa T---DHT)

Genitales externos ambiguos (vagina corta, microfalo/hipospadias)
diferenciación de genitales internos normales, testículos ubicados en labia o canal inguinal.

Durante pubertad, hay virilización de hombres.
Pseudohermafrodismo masculino
Desordenes de la síntesis de testosterona:

Defectos de las enzimas afectando síntesis de corticosteroides + testosterona (Hiperplasia adrenal congénita)

StAR def,

3-beta HSD

7-alfa HSD

Defectos de enzimas afectando síntesis de T en testículos
17,20 liasa
Pseudohermafrodismo masculino
CAUSAS

Hipoplasia/ agenesis de las células Leydig –

Mutación en el receptor de LH
No respuesta a hCG y LH- deficiencia en la producción de testosterona y DHT- no virilización de los genitales internos y externos

Fenotipo típico -
genitales externos femeninos + vagina corta
Pseudohermafrodismo masculino
Un pseudohermafrodito masculino tiene testículos pero sus genitales internos y/o externos muestran virilización incompleta

Un pseudohermafrodito femenino tiene ovarios pero sus genitales externos están ambiguas /masculinos en apariencia
Pseudohermafrodismo
46XY/45X mosaicismo

Fenotipo variable
femenino como TS
genitales ambiguos
masculino con testículos

Gonadectomia recomendable para prevención del gonadoblastoma
Disgenesia gonadal mixta
Síndrome del testículo evanescente

Regresión del desarrollo de los testículos
No conductos müllerianos (MIS adecuado)
(<8sem- XY disgenesis gonadal (fenotipo fem)
>8sem- anorchia (fenotipo mascul pero no tejido testicular)
Síntesis de esteroides
Niñas y niños prepúberes
17 OH P4 (0.1 a 1 g/L)
Androstenediona, testosterona, DHEA
normales (de acuerdo a edad y sexo)
Velocidad de crecimiento

Adultos
Evaluación clínica
17 OH P4, androstenediona, testosterona, DHEA
DMO
Dosis de estrés
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Monitoreo de tratamiento
Fludrocortisona
0.1 a 0.2 mg/día

Tab. NaCl 1-2 g/día (perdedor de sal)

Adrenalectomía: controversial
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Tratamiento
Forma clásica
Neonatos
Forma simple virilizante
Ambigüedad genital (pseudohermafroditismo en mujeres)
Forma perdedora de sal
Hiponatremia, hipercalemia
2 primeras semanas de vida
Virilización en mujeres
Niños
Pubertad precoz

Forma no clásica o de inicio tardío
(1:100)
Hirsutismo y alteraciones menstruales
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Cuadro clínico
Deficiencia de 21-hidroxilasa
CAUSAS

Hiperplasia adrenal congénita virilizante
21 hidroxilasa
11-beta hidroxilasa

Def de aromatasa P450
Transferencia de andrógenos de la circulación maternal
Pseudohermafrodismo femenino
Figure 9. Flowchart for decisions pertaining to prenatal diagnosis of 21-hydroxylase deficiency.
Glucocorticoides para corregir la deficiencia de cortisol y suprimir ACTH (<virilización)

Hidrocortisona 10-25mg/m2 por día en dosis divididas
Meta: Supresión de 17-OH progesterona <1000ng/dl


Glucocorticoides en exceso- <crecimiento y >obesidad
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Tratamiento
17 OH progesterona
>3, 500 ng/dl en neonatos

Prueba 250 g ACTH
Basal y a los 60 min.
Niños
medir cortisol, deoxicorticosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxipregnenolona, dehidroepiandrosterona y androstenediona
Inicio tardío
>200 ng/dl; post-estimulación con ACTH 1, 500 ng/dl
Heterocigotos tienen menor respuesta a ACTH
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Exámenes de laboratorio
Deficiencia de CYP 11B1(11-beta hidroxilasa)
Deficiencia de CYP17 (17 hidroxilasa)
Exceso de deoxicorticosterona
Hipertensión e hipocalemia
Deficiencia de CYP 21A2
Deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa
Hiperplasia adrenal lipoide congénita
Deficiencia mineralocorticoide
Hipercalemia y pérdida de sal
Herencia autosómica recesiva

Falla en síntesis de cortisol
Falla en síntesis de aldosterona
Elevación de precursores esteroideos
Andrógenos
Deoxicorticosterona
Hiperplasia adrenal congénita
Forma perdedora de sal


Forma virilizante simple


Forma no clásica


Leves alteraciones
Pacientes sin actividad enzimática

Pacientes con baja actividad

Pacientes con 20-60% de la actividad normal

Heterocigotos para mutaciones de CYP21A2
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Genotipo vs fenotipo
90% de los casos
Primer paciente: 46xx mujer con CAH
Segundo paciente: 46xy hombre con AIS completa
Tercer paciente: 46xy con útero y estrías gonadales bilaterales; SDS
Resultó ser:
Cual es el sexo fenotípico de estos bebés?
Impresión a primera vista
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