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DISEÑO DE FARMACO

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Rafael Rodea

on 13 March 2014

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DISEÑO DE FÁRMACO
Comenzó a desarrollarse a principios de los años 80 y su primer resultado exitoso se puede considerar la aportación al desarrollo de nuevos inhibidores de la enzima proteasa del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
HISTORIA
La zidovudina (AZT) fue el primer fármaco anti-HIV aprobado en 1985, éste fue originalmente desarrollado como posible tratamiento contra el cáncer en 1964 pero demostró no tener acción contra las células cancerosas.
Durante algún tiempo, parecía que el AZT bastaría para ralentizar la duplicación viral y detener el avance de la enfermedad; sin embargo en distintos estudios, se empezó a comprobar que en pacientes de SIDA sometidos a tratamiento con AZT, el VIH podía hacerse resistente al fármaco en menos de un año.
Frente a las técnicas clásicas de desarrollo de fármacos, a mediados de los años 60 surge la posibilidad de diseñar fármacos partiendo de la estructura tridimensional de su diana terapéutica a partir de la resolución de las primeras estructuras de proteínas, la hemoglobina y la mioglobina por Max Perutz y John Kendrew, Nobel de Química de 1962.
En 1977 se creó la base de datos de Brookhaven conocida como PDB (protein data bank), donde se han ido acumulando todas las estructuras experimentales publicadas de DNA y proteínas, alcanzándose más de 42.000 estructuras en marzo de 2007.
Estas nuevas técnicas son un punto muy importante en el desarrollo de nuevos fármacos contra la proteasa y al mismo tiempo se consigue la determinación por rayos X de su estructura tridimensional en 1989 por parte de Manuel Navia en los laboratorios Merck ; Asi mismo Alexander Wlodawer en el centro de investigación del cáncer de Frederick en Maryland que abrió el campo a laS técnicas de Diseño de Fármacos Basado en la Estructura.
Esto propició que una vez conocida la estructura de la proteasa (diana) se pudieran utilizar las nuevas tecnologías para desarrollar modelos matemáticos que ayudaran a conocer dónde y cómo se unirían los fármacos (ligandos), analizar sus propiedades químicas y desglosar los fármacos en distintas partes.
En julio de 1996, en la Conferencia Internacional sobre el SIDA de Vancouver se describieron resultados extraordinarios que se habían observado con un cóctel de fármacos que combinaba inhibidores de proteasa del VIH con antiguos fármacos antivirales del tipo del AZT.
Estos métodos están propiciando un cambio de paradigma en la estrategia de búsqueda de nuevos y mejores medicamentos, mejorando las cifras clásicas de 10 a 12 años de investigación y desarrollo (I+D).
CONCEPTOS
La palabra "diana" se refiere a que son el blanco de algo, así como las dianas son el blanco de los dardos, en el caso de las proteínas pueden ser el blanco de otras proteínas, de otras moléculas o de, quizá, algunos procesos metabólicos.
Se puede hablar de proteínas, secuencias de ácidos nucleicos, moléculas o células diana, refiriendose a que son el destino de otras moléculas que se pueden llamar "moléculas o células dardo". Un ejemplo puede ser la actividad hormonal de una molécula sobre una célula diana.
Debido a la complejidad del proceso de diseño de fármacos, todavía son de interés dos términos: serendipity, un concepto que corresponde al hecho de descubrir por puro azar algo que no ha sido buscado originalmente.
Racionalidad limitada: El uso del farmaco corresponde a las necesidades, no ataca otras organos? no tiene efectos contraproducentes mas graves?
.En el descubrimiento de dianas, el propósito es identificar esas moléculas que son clave en el desarrollo de la enfermedad, esto puede lograrse por medio de diversas tecnologías, entre ellas, experimentos con chips de ADN, electroforesis de proteínas, espectrometría de masas (EM), secuenciación de ADN y técnicas de imagen por ordenador.
Fármacos
Un fármaco, de acuerdo con la farmacología, es cualquier sustancia que produce efectos medibles o sensibles en los organismos vivos y que se absorbe, puede transformarse, almacenarse o eliminarse.
Esta definición se acota a aquellas sustancias de interés clínico, es decir aquellas usadas para la prevención, diagnóstico, tratamiento, mitigación y cura de enfermedades
Categorías terapéuticas
Analgésico (contra el dolor)
Anestésico (para adormecer a los pacientes en cirugía)
Ansiolítico (contra la ansiedad)
Antibiótico (contra las infecciones bacterianas)
Anticolinérgico (con efectos sobre el sistema nervioso)
Anticonceptivo (para prevenir el embarazo)
Anticonvulsivo (contra las convulsiones y otros síntomas de la epilepsia)
Antidepresivo (contra la depresión)
Antiemético (contra el vómito)
Antihelmíntico (contra las infecciones intestinales provocadas por gusanos y lombrices (helmintiasis))
Antihistamínico (contra las alergias)
Antineoplásico (contra los tumores (neoplasias))
Antinflamatorio (contra la inflamación)
Categorías terapéuticas
Antiparkinsoniano (contra los síntomas de la enfermedad de Parkinson)
Antimicótico (contra los hongos
Antipirético (contra la fiebre)
Antipsicótico (contra los síntomas de diferentes tipos de psicosis y de otros padecimientos mentales/emocionales)
Antídoto (contra los efectos de los venenos)
Broncodilatador (para dilatar los bronquios; útiles en el tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC))
Cardiotónico (para fortalecer el músculo cardíaco)
Citostático (o citotóxico o quimioterápico) (para interrumpir la división celular; de utilidad en el tratamiento del cáncer)
Hipnótico (para obtener relajación, sedación, tranquilidad o sueño en pacientes con ansiedad o con problemas para dormir)
Hormonoterápico (para resolver desequilibrios en el funcionamiento hormonal)
Quimioterápico (para el tratamiento de tumores cancerosos)
Relajante muscular (para la relajación y el alivio de dolores musculares)
EJEMPLO DE FARMACOS Y ENFERMEDAD QUE CURA
La cimetidina es un fármaco empleado en la cura de la úlcera duodenal o de la úlcera de estómago. La cimetidina fue el primer fármaco para tratar estas úlceras, por lo que supuso una revolución en el mundo de la farmacología, ya que los antiácidos existentes hasta entonces, solo funcionaban a modo neutralizante, disminuyendo la acidez en el estómago del paciente. La otra opción existente era la cirugía. Por ese motivo se redujo significativamente el número de vagotomías (disección de los nervios “vagos” del estómago), que eliminaba la producción de ácido. La otra operación era la antrectomía, en la que se corta un trozo del estómago.
El primer fármaco que curó una enfermedad infecciosa que causaba una gran mortalidad fue la 'bala mágica' del bacteriólogo alemán Paul Ehrlich. Convencido de que el arsénico era clave para curar la sífilis, una enfermedad venérea, Ehrlich sintetizó cientos de compuestos orgánicos del arsénico. Posteriormente inyectó estos compuestos en ratones previamente infectados con el organismo causante de la enfermedad, la espiroqueta (Spirochaete pallidum). Algunos de los 605 compuestos probados mostraron ciertos indicios prometedores, pero morían demasiados ratones. En 1910, fabricó y probó el compuesto número 606, la arsfenamina, que restablecía plenamente a los ratones infectados.
El primer fármaco que curó una enfermedad infecciosa que causaba una gran mortalidad fue la 'bala mágica' del bacteriólogo alemán Paul Ehrlich. Convencido de que el arsénico era clave para curar la sífilis, una enfermedad venérea, Ehrlich sintetizó cientos de compuestos orgánicos del arsénico. Posteriormente inyectó estos compuestos en ratones previamente infectados con el organismo causante de la enfermedad, la espiroqueta (Spirochaete pallidum). Algunos de los 605 compuestos probados mostraron ciertos indicios prometedores, pero morían demasiados ratones. En 1910, fabricó y probó el compuesto número 606, la arsfenamina, que restablecía plenamente a los ratones infectados.
El paracetamol o acetaminofén es un fármaco con propiedades analgésicas, sin propiedades antiinflamatorias clínicamente significativas. Es un ingrediente frecuente de una serie de productos contra el resfriado común y la gripe.
El paracetamol o acetaminofén es un fármaco con propiedades analgésicas, sin propiedades antiinflamatorias clínicamente significativas. Es un ingrediente frecuente de una serie de productos contra el resfriado común y la gripe.
El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo , utilizado frecuentemente para el alivio sintomático del dolor de cabeza, dolor dental, dolor muscular o mialgia, molestias de la menstruación, dolor neurológico de carácter leve, síndrome febril y dolor tras cirugía.
El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo , utilizado frecuentemente para el alivio sintomático del dolor de cabeza, dolor dental, dolor muscular o mialgia, molestias de la menstruación, dolor neurológico de carácter leve, síndrome febril y dolor tras cirugía.
Qué significa que un antinflamatorio sea no esteróideo (aines).
Los AINES anti inflmatorios no esteroideos son un conjunto de fármacos como la, diclofenaco, iboprofeno, paracetamol que tienen menos efectos adversos que los esteroideos como corticosteroides, metrotrexate y otros antiinflamatorios utilizados en casos de inflamaciones severas como en artritis reumatoide y dermatitis. la diferencia es que los AINES son menos potentes y no causan tanto daño al organismo. los antiinflamatorios esteroideos están relacionados con daños hepáticos, renales y descompesaciones hormonales si se utilizan con frecuencia.
Qué significa que un antinflamatorio sea no esteróideo (aines).
Los AINES anti inflmatorios no esteroideos son un conjunto de fármacos como la, diclofenaco, iboprofeno, paracetamol que tienen menos efectos adversos que los esteroideos como corticosteroides, metrotrexate y otros antiinflamatorios utilizados en casos de inflamaciones severas como en artritis reumatoide y dermatitis. la diferencia es que los AINES son menos potentes y no causan tanto daño al organismo. los antiinflamatorios esteroideos están relacionados con daños hepáticos, renales y descompesaciones hormonales si se utilizan con frecuencia.
NORMATIVIDAD
Los productos farmacéuticos pueden presentarse en una amplia variedad de formas, tamaños y tipos. Algunas de ellas obedecen a un proceso de utilización de los medicamentos.
Que son BPM
son una expresión de las leyes que regulan la fabricación de productos farmacéuticos, uno de los fines de esta ley es garantizar que los productos que se fabrican sean de alta calidad y pureza, que puedan ser consumidos con seguridad y que además sean efectivos para las aplicaciones específicas de cada medicamento.
Para qué son?
Para facilitar una descripción especifica de manufactura especializada, el proceso, el empaque, manejo y almacenamiento de productos alimenticios, farmacéuticos y cosméticos
En términos generales los podemos encontrar como
Fármacos éticos, patentados y conocidos como farmacéuticos que son productos que se expenden solamente con prescripción medica.

Fármacos de propiedad son productos, llamados populares o de uso general, no necesitan receta médica

Genéricos son productos que fueron patentados y que sobrepasan los quince años, por lo que pasan a ser propiedad general.

Productos medicinales naturales, que en la mayoría de los casos se utilizan como complementos alimenticios.

Productos homeopáticos son medicamentos preparados con la misma sustancia tóxica que origina la dolencia.
Regulaciones Legales de BPM
FDA, siglas en ingles de la Administración de alimentos y Drogas de los Estados Unidos, le permite al gobierno Federal tener una autoridad reguladora y para toma de acciones contra productos alimenticios, farmacéuticos o cosméticos que pudieran estar contaminados.
Sucesos Importantes de BPM
ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD
(OMS)
La OMS es la autoridad directiva y coordinadora de la acción sanitaria en el sistema de las Naciones Unidas.

Es la responsable de desempeñar una función de liderazgo en los asuntos sanitarios mundiales, configurar la agenda de las investigaciones en salud, establecer normas, articular opciones de política basadas en la evidencia, prestar apoyo técnico a los países y vigilar las tendencias sanitarias mundiales

En el siglo XXI, la salud es una responsabilidad compartida, que exige el acceso equitativo a la atención sanitaria y la defensa colectiva frente a amenazas transnacionales.
ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD
(OMS)
La OMS es la autoridad directiva y coordinadora de la acción sanitaria en el sistema de las Naciones Unidas.

Es la responsable de desempeñar una función de liderazgo en los asuntos sanitarios mundiales, configurar la agenda de las investigaciones en salud, establecer normas, articular opciones de política basadas en la evidencia, prestar apoyo técnico a los países y vigilar las tendencias sanitarias mundiales

En el siglo XXI, la salud es una responsabilidad compartida, que exige el acceso equitativo a la atención sanitaria y la defensa colectiva frente a amenazas transnacionales.
INSTITUTO NACIONAL DE VIGILANCIA DE MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS
INVIMA
vigila que todos los medicamentos, los alimentos, las bebidas, los dispositivos médicos (como jeringas, curitas, preservativos o equipos médicos), los cosméticos, los productos de aseo e higiene, entre otros, cumplan con los requisitos suficientes para que puedan ser empleados o consumidos con la confianza de que no causarán ningún daño y tendrán el efecto que se espera de ellos.
Que hace el INVIMA
se encarga de que los fabricantes e importadores cumplan con los requisitos sanitarios que garanticen la calidad y seguridad de estos productos de una manera adecuada.
Normas BPM - INVIMA
DECRETO NÚMERO 1792 DE 1998
DECRETO 2091 DE 1997
Métodos computacionales de modelado molecular y diseño de fármacos
La mayoría de los fármacos que se encuentran actualmente en el mercado fueron determindas a través de técnicas de screening convencionales.

Los primeros intentos dirigidos a incrementar la probabilidad de sintetizar un análogo activo se basó en encontrar correlaciones entra la estructura química de una serie de compuestos y su actividad biológica. De allí surgió la sigla QSAR acrónimo de Quantitative Structure-Activity Relationships.
Los métodos que relacionan la estructura química con la actividad biológica se dividen en dos categorías

Métodos topológicos/estadísticos
Métodos de modelado molecular.
Son importantes
El análisis conformacional
La mecánica cuántica
Los campos de fuerzas
La termodinámica estadística
Los gráficos moleculares interactivos.
El modelado molecular esta basado en el uso de ordenadores, encaminados a relacionar actividad con estructura molecular. El fin es utilizar estas relaciones para predecir compuestos con un determinado perfil de actividades.
La especificidad de un fármaco viene dado por la capacidad de los diferentes receptores celulares para reconocerlo como agonista o antagonista y evocar o no una respuesta.
Agonista
Agonistas Completos
Agonistas Parciales
Agonistas Inversos
Antagonista
Antagonistas competitivos
Antagonistas reversibles
Antagonistas irreversibles
Antagonistas no competitivos
Reversibles
Irreversibles
MODELADO DE LIGANDOS Y DE RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
Las estructuras tridimensionales de los ligandos, en caso de no disponer de datos de rayos X, se pueden generar a partir de átomos y/o fragmentos moleculares con la ayuda de un programa de construcción de moléculas adecuado, o bien modificando una estructura similar existente en las bases de datos, sin olvidar que la forma de la molécula que lleva a cabo sus funciones en el contexto biológico no tiene por qué ser la forma estable que adopta en el estado sólido o en disolución.
MODELADO DE LIGANDOS Y DE RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
Las estructuras tridimensionales de los ligandos, en caso de no disponer de datos de rayos X, se pueden generar a partir de átomos y/o fragmentos moleculares con la ayuda de un programa de construcción de moléculas adecuado, o bien modificando una estructura similar existente en las bases de datos, sin olvidar que la forma de la molécula que lleva a cabo sus funciones en el contexto biológico no tiene por qué ser la forma estable que adopta en el estado sólido o en disolución.
Se pueden distinguir tres niveles de dificultad, en relación inversa con su exactitud relativa:
Modificaciones locales de estructura
Modelado de proteínas homólogas
Predicción de estructuras 'de novo'
Software de modelado molecular
CHARMM
Millsian
BALLView
Cerius2
InsightII
Sybyl
MOE
Ghemical
MMTK
Agile Molecule
Molsoft ICM
Oscail X
PyMOL
VMD
SPARTAN
GROMOS
Gaussian
Sirius
NOCH
Software de modelado molecular
CHARMM
Millsian
BALLView
Cerius2
InsightII
Sybyl
MOE
Ghemical
MMTK
Agile Molecule
Molsoft ICM
Oscail X
PyMOL
VMD
SPARTAN
GROMOS
Gaussian
Sirius
NOCH
La farmacogenética y la farmacogenómica son palabras que suelen usarse como sinónimos pero no lo son. La farmacogenética es una disciplina que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos, mientras la farmacogenómica que estudia las bases moleculares y genéticas de las enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento.
Ventajas y desventajas
Los medicamentos constituyen hoy día una de las causas de reacciones adversas, que resultan en una importante morbilidad y mortalidad en pacientes así como en un aumento de los costos de salud. Esto es debido a que los actuales sistemas de I + D (Investigación y Desarrollo) presuponen que los pacientes son un conjunto homogéneo y que, por consiguiente, los medicamentos eficaces y bien tolerados en unos lo serán también en el resto
Así, la falta de eficacia de algunos tratamientos, es realmente elevada en diversas enfermedades como el Alzheimer (entre el 30% y el 60%); la esquizofrenia (entre el 25 y el 75%) o la hipertensión (entre el 10 y el 70%).

La experiencia clínica, sin embargo, nos muestra una realidad distinta: medicamentos que funcionan bien en algunos pacientes, son ineficaces o causan reacciones adversas en otros, incluso mortales.
Una desventaja son los problemas eticos que se presentan:
Aspectos relacionados con la genética reproductiva (embriones o la clonación)
Problemas planteados por la terapia génica y otras técnicas de manipulación genética
Los problemas éticos derivados de la obtención y utilización de la información genética. Principal problema presente en la investigación farmacogenética.
Actualmente la información genética es considerada una información sensible que debe ser protegida.
Otro tema importante son los intereses de las empresas farmaceúticas. Un laboratorio puede sacar un nuevo fármaco para un perfil genético amplio, pero puede ocurrir que otro perfil no sea numeroso y entonces para el laboratorio no sea viable económicamente.
Optimizan el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos que conduce a un notable ahorro en coste y en tiempo, a la vez que aumenta las tasas de éxito
Ofrece muchas expectativas a encontrar curas a enfermades de dificil cura y generacionales.
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