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Polimorfismo de los gen y su utilidad en el diagnóstico médi

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by

Julia Costas

on 1 April 2014

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Transcript of Polimorfismo de los gen y su utilidad en el diagnóstico médi

Polimorfismo de los genes y su utilidad en el diagnóstico médico
Polimorfismos ligados a enfermedades
CAUSAS:
Mutación de secuencia de ADN
Índice
1.¿Qué es un polimorfismo?
2.Tipos de polimorfismos
3.Estudio de polimorfismos genéticos
3.1. Diagnóstico de enfermedades.
3.2. Huella genética (minisatélites y microsatélites)
4. Farmacogenética (agentes de influencia, metabolismo de fármacos, estudios fenotípicos/genotípicos
4.1. Casos conocidos de polimorfismos en familias de enzimas metabolizadoras
5. Importancia de polimorfismos en transportadores y en receptores de fármacos


¿Qué es un polimorfismo?
RFLP
Variación de secuencias específicas de nucleótidos en el ADN
Reconocidas y cortadas por las enzimas de restricción
Se usa como marcador genético para:
- Identificar personas con riesgo a contraer ciertas enfermedades genéticas
- En ciencia forense
- En pruebas de paternidad
VNTR
Número variable de un segmento de ADN que se repite en tándem en una determinada localización
Tipos de polimorfismos
1.POLIMORFISMOS DE UN UNICO NUCLEOTIDO
(SNP, single nucleotide polymorphisms)

2. POLIMORFISMOS DE LONGITUD DE FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN
(RFLP, Restriction Fragment Length Polymorphism)

3.POLIMORFISMOS EN EL NÚMERO DE REPETICIÓN EN TÁNDEM
(VNTR, Variable Number Tandem Repetition).

Variación que se presenta en individuos de la misma especie a nivel genético o proteico.

Para que sea considerado polimorfismo debe aparecer en al menos un 1% de la población.
SNP
Afecta a una sola base nitrogenada.
Tienen solo dos alelos que corresponden a dos bases distintas.
Son los más sencillos y frecuentes.
Constituyen hasta el 90% de todas las mutaciones genómicas humanas
Su efecto supone una modificación sutil de la susceptibilidad a la enfermedad
Tipos de SNP
Los SNP pueden localizarse dentro de una secuencia codificante:
- SNP no sinónimos
- SNP sinónimos o silenciosos
Pueden estar también en regiones no codificantes o intrónicas.
MICROSATÉLITES
De dos a cinco nucleótidos
Repetidos de 1 a 12 veces
Distribuídos homogéneamente en todo el genoma
Presentan un número elevado de variantes alélicas
Buenos marcadores moleculares
MINISATÉLITES
Inserción de un número variable de copias de una secuencia de ADN de 10 a 100 pares de bases de longitud
Muchas variantes alélicas para cada locus
No están distribuídos por todo el genoma
Están implicados en un reducido número de enfermedades.
(STRP)
Alteración de la secuencia codificante
Afectación a la secuencia reguladadora
Alteraciones cromosómicas
numéricas
estructurales
Ventajas del conocimiento de los polimorfismos
Diagnóstico presintomático y prenatal de enfermedades génicas
Detección de individuos portadores
Determinar la compatibilidad en transplantes
Definir riesgos a presentar diversas enfermedades como alzheimer o diabetes
Deficiencia de alfa-1-antitripsina
Trastorno genético hereditario
Causa principal de EPOC
Puede ocasionar también enfermedades hepáticas
Niveles bajos de la proteína (producida en el hígado)
Está en el cromosoma 14, se transmite de forma autosómica recesiva
Es un gen polimórfico que presenta 30 variantes patológicas
Beta-talasemia
Déficit de síntesis de cadenas beta de Hb.
Mutación del gen en cromosoma 11
Patrón autosómico recesivo (a veces dominante)
Resultado: menos oxigenación a tejidos
No se trata con hierro
Beta-talasemia menor
Síntomas muy leves
No necesitan tratamiento
Los afectados pueden transmitir
Anemia leve
Glóbulos rojos pequeños
Beta-talasemia mayor
Mutan ambos genes de beta Hb
Síntomas graves de anemia
Transfusiones regulares
Beta-talasemia intermedia
Igual que la mayor pero las mutaciones son menos graves
Anemia de grave a moderada
Transfusiones regulares
Anemia falciforme
Sustitución de A por T en el gen de la Hb beta en el cromosoma 11
Provoca la mutación de aa: ácido glutámico por valina
Los eritrocitos se deforman
Los eritrocitos se unen provocando taponamientos
Eritrocitos de vida más corta
Farmacogenética
Estudio de las diferencias en la respuesta a los medicamentos debida a la variación alélica en los genes que actúan sobre
metabolismo
eficacia
efectos
DE LOS FÁRMACOS
RELEVANCIA
Es relevante en la variación medicamentosa en respuesta a dos parámetros
RELACIÓN DE LA FARMACOGENÉTICA Y LOS POLIMORFISMOS
Base de investigaciones para proporcionar una
medicina personalizada.
Ajustar tratamiento médico en función de si es o no portador de variantes polimórficas que:
aumenten o disminuyan su riesgo de enfermedades comunes en adultos
eleven la probabilidad de complicaciones después de una cirugía
influyan en la eficacia o la seguridad de un medicamento.
METABOLISMO DE FÁRMACOS
FASE I
: introducción de un grupo funcional más polar a la molécula por parte de una enzima del
citocromo P450
, para facilitar la solubilidad y la unión de dicha molécula.

FASE II
: el producto resultante de la fase anterior sufre una reacción de
conjugación
lo que facilita en gran medida su excreción.
Se refiere a la diferente actividad metabólica dependiendo de las combinaciones de los alelos
METABOLISMO NORMAL
METABOLISMO LENTO
muestran riesgo de acumulación de concentraciones tóxicas de los medicamentos- enzima sin actividad.
METABOLISMO ULTRARRÁPIDO
riesgo de recibir un tratamiento insuficiente con dosis inadecuadas para el mantenimiento de las concentraciones sanguíneas del farmaco- varias copas del gen activo.
Objetivos de la farmacogenómica y farmacogenética
1.Medicamentos más potentes
Implicará que el medicamento sea más específico y potente.
Facilitará el descubrimiento de fármacos y permitirá generar terapias más específicas.

3.Métodos más exactos para determinar las dosis


5.Mejoras en el descubrimiento de fármacos
El proceso de aprobación se verá facilitado
Mayor grado de éxito
Reducción de costo y riesgo
6. Disminución del costo global de la atención sanitaria
Disminución de reacciones adversas, de ensayos y tiempo
Aplicaciones
actuales

Enfermedades crónicas que requieran largos períodos de terapia
Osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y cáncer
Tratamientos asociados a un severo, pero bajo efecto adverso
Diagnóstico de patologías genéticas
Establecer parentescos
Uso de polimorfismos como marcadores
Delimitar estos polimorfismos en regiones lo más pequeñas posible del cromosoma
Es posible distinguir distintos individuos con un alto grado de confianza, método conocido como "huellas de ADN"
Procesos jurídicos
Pruebas de paternidad
Puede ayudar a probar la paternidad en situaciones de disputa
POLIMORFISMOS CONOCIDOS EN FAMILIAS DE ENZIMAS METABOLIZADORAS
Huella genética
La huella genética (también llamada prueba de ADN o análisis de ADN) es una técnica que se utiliza para distinguir entre los individuos de una misma especie utilizando muestras de su ADN. Se basa principalmente en el esudio de un tipo de polimorfismo: Polimorfismos en el número de repetición en tándem:
minisatélites o microsatélites.

ESTUDIO GENOTIPO
Existen 6 genes especialmente importantes en farmacogenetica debido a que las seis enzimas que codifican son responsables del metabolismo de FASE I de mas del 90% de los fármacos más utilizados (CYP1)
son
fuertemente polimórficos
, con alelos que dan lugar a consecuencias funcionales reales sobre la manera con la que distintos individuos responden a los fármacos.
Los alelos CYP pueden producir una ausencia, disminución o un incremento de la actividad enzimática, influyendo así en el metabolismo de muchos medicamentos
ESTUDIO DEL FENOTIPO
ENZIMAS CITOCROMO P450
• Familia de 56 enzimas sintetizadas en el hígado
• Cada codificada por un gen CYP diferente
• Principales responsables del metabolismo de fármacos (drogas, comp.tóxicos).
• Las variaciones en estas también están implicadas en la activación de los propios fármacos.

ENZIMA GLUCURONATO- TRANSFERASA
• Interviene en la
glucuronidación
(en fase II) que forma parte de la vía metabólica para la excreción de bilirrubina en la bilis.
• Los genes polimórficos (UGT1A1) que codifican estas enzimas determinan diferentes riesgos de toxicidad producida por fármacos de quimioterapia (IRIOTECAN)

ENZIMA N-ACETILTRANSFERASA
• Interviene en la
acetilación
durante la fase II del metabolismo de medicamentos.
• Fue descubierto en pacientes con tuberculosis tratados con isoniazida, con la detección de una alta incidencia de neuropatía periférica y de supresión de la médula ósea en pacientes que inactivaban el fármaco con mayor lentitud.
ENZIMA TIOPURINA METILTRANSFERASA
• Codificado por gen TPMT, que al sufrir mutaciones desestabilizan la enzima y se produce su degradación rápido.
• Desintoxica fármacos utilizados en el tratamiento de las leucemias infantiles y para la inmunodepresión (6-mercaptopurina, 6-tioguanina).

* La frecuencia de muchos de los alelos de esta enzima difiere entre las distintas poblaciones.
FARMACOCINÉTICA
FARMACODINÁMICA
2.Medicamentos más seguros


Sustitución del método estándar ensayo y error.
Uso del perfil genético del paciente.
Mejor prescripción farmacológica, aceleración del tiempo de recuperación y mayor seguridad.
4.Detección avanzada
Los métodos actuales de basar la dosis en el peso y la edad se reemplazarán con dosis basadas en la genética
Uso del test genético para evitar la gravedad de una enfermedad genética.
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