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Metabolismo de Xenobióticos

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Beatriz Pineda Hernández

on 24 June 2015

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Transcript of Metabolismo de Xenobióticos

Se aplica a los compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el ser humano en el laboratorio.
¿Qué son los Xenobióticos?
Metabolismo de Xenobióticos
Los principales son los
fármacos
,
carcinógenos químicos
, aditivos alimenticios, contaminantes ambientales, compuestos como el bifenilos policlorinados (
PCB
) y ciertos
insecticidas
.
Son compuestos ajenos al cuerpo.
El hígado facilita la eliminación de los xenobióticos lipófilos, mediante un conjunto de reacciones, globalmente denominadas de
biotransformación
, en las que se modifica de manera más o menos compleja la estructura química de los xenobióticos para aumentar su hidrosolubilidad y así facilitar su eliminación.
Son compuestos lipofílicos
El metabolismo de xenobióticos puede dividirse en dos fases:
Las reacciones de fase II facilitan la
conjugación de los xenobióticos
, o de los metabolitos generados en las reacciones de fase I,
con
moléculas endógenas tales como el
ácido glucorónico, glutation, sulfato o aminoácidos.

Este proceso conlleva un considerable
aumento de la hidrosolubilidad
y, por lo general, también una
disminución de su actividad farmacológica y/o toxicológica.
Fase 2
Se engloban procesos químicos de distinta naturaleza (principalmente oxidación, oxigenación, reducción e hidrólisis, así como, de-aliquilaciones, deshalogenaciones), cuyo resultado es la modificación química de las moléculas con la aparición de nuevos grupos funcionales. El
metabolito resultante es más polar, más reactivo, y sensiblemente menos lipófilo.

Las reacciones de fase I son catalizadas por un grupo de
enzimas que se encuentran
tanto
en el citosol
como
en el retículo endoplásmico
de las células

En la fracción citosólica celular se encuentran otras actividades enzimáticas, no oxidativas, incluidas también en las reacciones de fase I tales como las
esterasas, reductasas, deshidrogenasas e hidrolasa
s, etc.

Las monooxigenasas son enzimas que hacen uso del oxígeno molecular, del que utilizan uno de los átomos para oxigenar al xenobiótico, al tiempo que el otro átomo termina reducido a H2O. Existen dos grandes familias de oxigenasas en el hígado: las dependientes de
citocromo P450
(denominadas P450, CYP) y las
flavín monooxigenasas
(denominadas FMO).
Fase 1
Los conjugados y sus metabolitos pueden ser excretados desde las células en la fase II de su metabolismo, con los grupos aniónicos actuando como marcadores de afinidad para una serie de transportadores de membrana de la familia proteina resistente a multi-XBs (
MRP
).
Estas proteínas son miembros de la familia de transportadores transmembrana que unen ATP y pueden catalizar el transporte dependiente de ATP de una estrecha variedad de aniones hidrofóbicos, y así actuar para
extraer productos de la fase II
hacia el
medio extracelular
, donde
pueden ser posteriormente metabolizados o excretados
.
Excreción
Los
conjugados con ácido glucurónico
son formados por la enzima
UDPglucoronil transferasa,
de la que existen varias isoformas con distintas especificidades en cuanto a substrato.
La enzima utiliza un éster
uridíndifosfato del ácido glucurónico
(UDPGA), como donador de ácido glucorónico y es capaz de formar O-, N- y Sglucoronatos.
En el hígado predomina la isoforma UGT1A1, pero también existe actividad UGT en la mayor parte de los tejidos.
La conjugación con glutation
está catalizada por la
glutation transferasa
(GST).

La enzima
usa directamente GSH
, formando tioéteres.
Los conjugados con glutation son
eliminados
directamente
por la
bilis
, y en menor medida por la
orina
.
En el caso de la
orina
, antes de ser excretado, el conjugado con GSH sufre un proceso metabólico por el que secuencialmente es
eliminado el resto gamma-glutámico, la glicina
, de la molécula de GSH y finalmente es acetilado el grupo amino de la cisteína, dando origen a derivados del ácido mercaptúrico.
Cabe mencionar la
conjugación con sulfato
(donador PAPS, fosfoadenosil-fosfosulfato),
la
conjugación con aminoácidos

(principalmente glicina, cisteína), y
la
N-acetilación catalizada por la NAT-2
.
Como todo proceso metabólico en el organismo, el metabolismo de los xenobióticos también está afectado por factores que varían de un individuo a otro, muchas de esas variaciones ocasionadas por factores genéticos. Los mecanismos de regulación son varios que entre otros tenemos
inducción por los mismo xenobióticos, hormonas
, etc.
Regulación del metabolismo
de los Xenobióticos
Podemos destacar la inhibición como un mecanismo de regulación, que implica entre otros mecanismos,
inhibición alostérica, inhibición por competencia, inhibición por unión covalente,
etc.
La ingestión de xenobióticos como fenobarbital, PCB, o ciertos hidrocarburos pueden provocar
inducción enzimática.

Resulta importante saber si un individuo se ha expuesto a estos agentes inductores, para evaluar sus respuestas bioquímicas a los xenobióticos.
Los metabolitos de algunos xenobióticos pueden inhibir o estimular la actividad de las enzimas metabolizadoras de xenobióticos.
Mecanismos de inhibición del Citocromo P450
Mecanismo de inducción del Citocromo P450
Las reacciones de oxidación son también las
deshidrogenaciones catalizadas

por alcohol y aldehído deshidrogenasas
, enzimas poco específicas que se encuentran abundantes en el citosol de los hepatocitos, y participan en el metabolismo de alcoholes de cadena corta, principalmente etanol.
Las reacciones de
reducción son catalizadas
fundamentalmente por la
NADPH citocromo reductasa microsomal
, así como por la enzima
citosólico diaforasa.
Existen actividades nitro- y azo-reductasas en las que participan enzimas citosólicas, así como la flora bacteriana.

Con relación a las reacciones de hidrólisis, el hígado posee una importante actividad esterásica con al menos tres familias de esterasas identificadas, en relación al metabolismo de los xenobióticos (esterasas tipos A, B y C).
Finalmente, por su importancia cabe destacar las
reacciones de hidrólisis de ésteres y de amidas, y las de hidratación
. Dentro de esta última, cabe señalar la catalizada por la
epoxidohidrolasa,
enzima que convierte un epóxido en un diol por su relevancia en la detoxificación de epóxidos aromáticos cancerígenos.
Conjugación con aminoácidos
El
ciclo catalítico de citocromo P450

implica
varias etapas
sucesivas.

Incorporación del xenobiótico al centro catalítico de la
enzima
que en ese momento tiene el átomo de Fe del grupo
prostético hemo, en estado oxidado (Fe+3).
La
catálisis por P450
transcurre con el concurso del citocromo P450 reductasa dependiente de NADPH, que suministra el electrón necesario
para la reducción a Fe+2 . Es en ese momento, cuando el oxígeno molecular entra en el centro catalítico de la enzima asociándose al grupo hemo. El electrón del Fe +2 es transferido a la molécula de oxígeno.
Un segundo electrón, canalizado a través del citocromo b5, permite reducir
parcialmente a la molécula de oxígeno unida que, junto con un H+ , libera uno de sus átomos en foma de H 2O. El otro átomo de oxígeno, todavía unido al centro catalítico, oxida al xenobiótico que allí encuentra. El compuesto oxidado se libera de la enzima. La enzima puede iniciar ahora un nuevo ciclo de catálisis.
Las
flavín-monooxigenasas
están
implicadas en la oxigenación de compuestos
nitrogenados, organofosforados y organosulfurados.

Existen
distintas isoformas
que se localizan mayoritariamente
en el hígado, pero también en el pulmón.

Poseen como
coenzima flavina-adenosina dinucleótido
(FAD) y
son capaces de utilizar directamente NADPH como cofactor para
reducir uno de los dos átomos de oxígeno.

Su
mecanismo de acción catalítico
es singular: la oxidación se produce a través de un intermedio reactivo oxidante generado en el mismo
centro catalítico de la enzima (hidroperoxi-flavin monooxigenasa)
que oxida al fármaco.




Bioactivación
Como consecuencia del propio metabolismo del fármaco, se originan especies químicamente reactivas capaces de interaccionar con biomoléculas de la célula.
Complejo del sistema mitocondrial Citocromo P450
Existen otras reacciones de oxidación, catalizadas por diversas enzimas.

En primer lugar las
aminooxidasas MAO y DAO
, encargadas de la desaminación oxidativa de substratos endógenos.

En segundo lugar la
xantina oxidasa
, que convierte hipoxantina en xantina y finalmente en ácido úrico, pero que es capaz de oxidar también distintos fármacos (teofilina, 6-mercaptopurina, alopurinol).
Este escenario puede presentarse como consecuencia de reacciones catalizadas por los citocromos P450.

En el transcurso de las reacciones de oxidación en las que intervienen, se pueden generar
intermedios electrófilos reactivos
; compuestos ávidos de electrones capaces de abstraerlos de otras biomoléculas, capaces de reaccionar con nucleófilos presentes en la célula y/o unirse covalentemente a acromoléculas. El resultado es por tanto una reacción de bioactivación del compuesto.

Además de las especies reactivas derivadas del propio fármaco, también pueden generarse
especies reactivas de oxígeno
capaces de iniciar reacciones radicalarias en cadena de peroxidación de lípidos, todo ello con el resultado de daño celular.

La reacción catalizada por el P450 implica una reducción parcial de la molécula de O2. Ello conlleva un considerable aumento de la reactividad, que la propia molécula de oxígeno carece.

Si la activación del oxígeno queda confinada en el centro catalítico de la enzima, la reacción transcurre hasta la oxidación del fármaco sin mayores incidencias. Sin embargo, en ocasiones las reacciones pueden no completarse totalmente, bien por impedimentos estéricos del propio substrato, bien porque alguna de las isoformas del P450, concretamente CYP2E1, son enzimas que dejan escapar con relativa facilidad intermedios reactivos, generando
anión superóxido
,
peroxido
, e incluso
radicales derivados del propio fármaco
.
Para
contrarrestar estos efectos deletéreos
, la mayoría de las células con capacidad para metabolizar fármacos (y en particular los hepatocitos), poseen eficaces mecanismos de defensa.

Entre ellos cabe señalar
enzimas
especializadas
capaces de conjugar dichos intermedios
(por ejemplo GST),
moléculas reductoras
(GSH) y
mecanismos de reparación de ADN y proteínas.

La capacidad de biotransformación y los mecanismos de defensa no se expresan por igual en los diferentes tejidos. El
hígado
, en concreto, es un
órgano especialmente capacitado para el metabolismo de xenobióticos
y, en paralelo, está bien dotado de recursos para minimizar el efecto que las reacciones de biotransformación puedan tener. Pero ello no es así en otros tejidos, en los que, junto a una pequeña pero significativa actividad enzimática de metabolización de fármacos, no existe una eficaz protección frente a los posibles intermedios reactivos que se originen.

Es, en última instancia, el balance entre la bioactivación y los mecanismos de defensa, lo que determina si la biotransformación de un fármaco resultará en un proceso de detoxificación, o por el contrario en daño celular en una localización tisular determinada.
Beatriz Pineda Hernández
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