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HISTOPLASMOSIS

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Transcript of HISTOPLASMOSIS

Características Microbiológicas del Agente Causal
FACTORES PREDISPONENTES
RUTAS DE INFECCIÓN
PATOGENIA
EPIDEMIOLOGÍA
HISTOPLASMOSIS
Los tipos de apareamiento (+) y (-), cuando se combinan en medios de esporulación, producen cuerpos fructíferos que contienen ascas.
H. capsulatum
está clasificado como un miembro de la familia de
Ascomycetes
y tiene una forma heterotálica designada
Ajellomyces capsulatum
.
El organismo tiene dos morfotipos, la fase micelial o saprófita (presente a temperatura ambiente) y la fase de levaduras (presente a 37° C o superior).
La fase micelial o saprófita se puede dividir en dos tipos de colonias, de color marrón (B) y albino (A).

El tipo A crece más rápidamente en el cultivo y pierde la capacidad de producir esporas después de un subcultivo prolongado.
El tipo B genera un pigmento de color marrón.
Las células de levadura del tipo B son más virulentas que las del tipo A.
El organismo requiere vitaminas, tiamina, biotina y hierro.
Grupos sulfhidrilo en forma de cisteína o cistina son necesarios para el crecimiento y el mantenimiento de la fase de levadura.
La fase micelial y fase de levadura difieren en sus requisitos con respecto al calcio.
La quelación de este elemento a partir del medio inhibe el crecimiento del micelio, pero no la fase de levadura.
La evaluación microscópica de la fase micelial revela dos tipos de conidios.

Macroconidios
:
son grandes cuerpos ovoides que abarcan 8 a 15 μm de diámetro. La superficie contiene tubérculos.








Microconidios:
son pequeños cuerpos ovales, lisos con un diámetro comprendido entre 2 a 5 μm. Estas formas son la fase infecciosa debido a que su tamaño es lo suficientemente pequeño como para alojarse en los bronquiolos terminales y los alvéolos.
La transición del saprófito a la fase de levadura es un paso crítico en la infectividad del hongo.
En la exposición a 37° C, el organismo se somete a alteraciones genéticas, bioquímicas y físicas que resultan en la producción de células de levadura que son
uninucleadas.
Estas formas son pequeños, típicamente de 2 a 5 μm de diámetro, y se reproducen por gemación multipolar.
El estímulo para la transición es el calor, y el cambio en la temperatura puede ser detectado por un cambio en la fluidez de la membrana de la levadura.
El cambio se asocia con la inducción de genes que contribuyen a la formación de conidios, la polaridad celular, y la melanina.
El factor de transcripción denominado Ryp1 es esencial para el crecimiento de células de levadura a 37° C.

Ryp2 y Ryp3 son cruciales para la transición.

Hay una red de regulación compleja que dicta la conversión a células de levadura a una elevación de la temperatura.
Tres etapas bioquímicas se han identificado durante la conversión tras la exposición a 37° C.

Etapa 1:

se caracteriza por un desacoplamiento de la fosforilación-oxidación y una disminución en la síntesis de ARN y proteínas.
Etapa 2:
la respiración no es detectable.
Etapa 3:
hay una reanudación de la respiración.
La quitina y el contenido de alfa y beta glucano difieren entre las dos fases.
Dentro de los tejidos, las células de levadura pueden poseer una morfología que difiere de la forma ovoide usual.
Las levaduras deformes o grandes se han observado en tejidos y células epiteliales.
Estos alomorfos contienen menos a-1,3-glucano, y parecen ser menos virulento que las levaduras de forma ovalada.
H. capsulatum
contiene entre 6 y 55 cromosomas.
Ocho clados de este hongo han sido identificados: 2 en América del Norte, 2 en América Latina, 1 en Australia, 1 en Indonesia y 2 en África.
H. capsulatum
de regiones específicas de América del Sur a menudo produce lesiones en la piel, mientras que los aislados de América del Norte no lo hacen.
H. capsulatum
es muy diverso a nivel genético, el hongo se somete a la recombinación sexual en la naturaleza, permitiendo de este modo el intercambio de material genético.
Las diferencias en el número de cromosomas son evidentes entre las cepas.
Histoplasma capsulatum

es una de las causas más comunes de infección
en Estados Unidos, Medio Oeste y Sureste.
México: su presencia es mayor en los estados del centro (Morelos), seguido por el Pacífico Sur (Guerrero) y los estados del Golfo de México (Veracruz).
H. capsulatum
es un hongo que se ha aislado de muchas regiones del mundo; las regiones más altamente endémicas son los valles fluviales de Ohio y Mississippi en Estados Unidos.
Los casos de histoplasmosis se han registrado en todos los continentes excepto en la Antártida.
Condiciones que favorecen el crecimiento de este hongo en el suelo:

Temperatura media de 22° a 29° C
Precipitación anual de 35 a 50 pulgadas
Humedad relativa de 67% a 87%

Estas condiciones se encuentran típicamente en zona templada entre las latitudes: 45 grados norte y 30 grados sur del Ecuador.

El organismo se encuentra normalmente dentro de los primeros 20 cm del suelo, y prefiere el suelo húmedo que es ácido con un alto contenido de nitrógeno.

En zonas con muchas aves, el hongo se encuentra con mayor frecuencia en el guano que se va desgastando y se mezcla con el suelo.

Se estima que hasta 500.000 nuevas infecciones ocurren cada año en los Estados Unidos.
Casos de histoplasmosis se han producido en viajeros que vienen a México y se han hospedado en un hotel que estaba en obras y entre los miembros de grupos misioneros que renovaron iglesias en El Salvador.
La tasa de mortalidad hospitalaria fue del 5% para los niños y el 8% para los adultos.
La enfermedad se desarrolla en hombres con más frecuencia que en mujeres por una proporción de 4:1.
Existe una gran asociación de histoplasmosis pulmonar crónica con el tabaquismo.
Sitios comúnmente asociados con la exposición a Histoplasmosis:
Gallineros
Edificios de granja con grandes acumulaciones de excrementos de pollo
Edificios abandonados
Lugares de cobijo de aves
Cuevas
Las personas en riesgo incluyen:
Espeleólogos
Agricultores
Trabajadores en construcciones
Actividades asociadas a exposición a Histoplasmosis:
Excavación
Construcción
Demolición
Remodelación
Corte y recolección de madera
Exploración de cuevas
Campamentos que están visiblemente contaminados con guano de murciélago
Los pulmones proporcionan la puerta de entrada en la gran mayoría de los casos.
Raras excepciones: trasplante y lesiones cortopunzantes en las personas que trabajan con el organismo en el laboratorio.
DRA. LETICIA ELIZONDO
FISIOPATOLOGÍA DEL SISTEMA RESPIRATORIO

En zonas con
muchas aves
, el hongo se encuentra con mayor frecuencia en el guano que se va desgastando y se mezcla con el suelo.
Los pulmones proporcionan la puerta de entrada en la gran mayoría de los casos.
La alteración del suelo por excavaciones o construcciones es uno de los medios más comunes de liberación de elementos infecciosos que se inhalan y finalmente se depositan en los pulmones.
La vía habitual de infección de
Histoplasma
consiste en la inhalación de microconidias, las cuales germinan para dar lugar a levaduras en el interior del pulmón, donde pueden permanecer localizadas o bien diseminarse por vía hematógena o linfática.
Las microconidias son fagocitadas con rapidez por los macrófagos y los neutrófilos pulmonares, y se cree que su conversión a la forma de levadura parásita, que es la que produce enfermedad, tiene lugar en el interior de estas células.
CICLO DE VIDA Y PATOGENIA
Ciclo vital de las formas micelial (saprófita) y levaduriforme (parasitaria) de
Histoplasma capsulatum
.
FISIOPATOLOGÍA
El
hierro y el zinc
son elementos vitales necesarios para la supervivencia de
H. capsulatum
.
El organismo adquiere el hierro del medio intracelular por tres medios:
Liberación de sideróforos eliminadores de hierro.
Producción de una reductasa férrica.
pH de modulación para eliminar hierro de la transferrina.
Alfa-1,3-glucano
es un factor de virulencia clave en la patogénesis de
H. capsulatum
.
La síntesis de este hidrato de carbono, que está regulada por una amilasa, bloquea la unión de β-glucano a Dectina-1 y de este modo suprime la generación de citocinas proinflamatorias importantes.
Después de que los conidios se depositan en los alvéolos, se unen a los CD11-CD18 de las integrinas y son engullidos por neutrófilos y macrófagos.
La duración de la transición de fase va desde
horas a días.

Después de la transformación
de conidios en levaduras en los pulmones, las
levaduras migran
a los ganglios linfáticos locales, y posteriormente a órganos distantes ricos en fagocitos mononucleares (hígado, bazo).
Las levaduras crecen dentro de los
macrófagos
en reposo.
La activación de la inmunidad celular es necesaria para restringir el crecimiento.
Preparación de una biopsia de pulmón teñida con Giemsa, mostrando Histoplasma capsulatum en un macrófago.
Los
neutrófilos
constituyen una de los poblaciones de células que emigran tempranamente a los focos infectados de los pulmones.
Estas células son capaces de inhibir el crecimiento de células de levadura.
Los
macrófagos y las células dendríticas
son las principales células efectoras en la resistencia del huésped a este hongo.
Los macrófagos fagocitan levaduras a través de receptores CD11-CD18, mientras que las células dendríticas utilizan el receptor de fibronectina.
Un alto porcentaje de células de levadura se encuentran dentro de macrófagos y fagolisosomas.
La unión de las levaduras a los
receptores CD11-CD18
y la posterior entrada en
macrófagos
humanos esta mediada por
proteínas de choque térmico
60, que se expresan en la superficie de las levaduras.
Se liberan
proteinasas ácidas
que forman un entorno intensamente hostil para las levaduras.
Un mecanismo por el cual las levaduras pueden sobrevivir es por que
alcalinizan al fagolisosoma.
Las células de levadura elevan el pH del compartimento fagocítico de 6 a 6.5.
Una de las razones para mantener el pH dentro de un rango estrecho es que las células de levadura requieren hierro para crecer y, si el pH es superior a 6.5, no pueden adquirir el hierro del huésped.
El
óxido nítrico
producido por los macrófagos activados es un importante mediador de la actividad anti-Histoplasma.

La capacidad de este nitrógeno intermedio para oxidar el hierro explica su potente actividad fungicida.

Dentro de los elementos de la respuesta inmune adquirida, las células T son fundamentales en el aclaramiento del hongo.

Células CD4
+ son muy importantes en el control de la infección primaria.
La contribución principal de las
células T
para la defensa de acogida es la liberación de citocinas que finalmente activan los fagocitos mononucleares.
El efecto de la
IL-12
está mediada por la inducción de IFN-γ
Otras citocinas necesarias
son: interleucina (IL)-12 y factor de necrosis tumoral-a (TNF-a).
IL-12 es importante en la infección primaria, pero no en la reexposición a la histoplasmosis.
IFN-y activa a los
macrófagos
para inhibir el crecimiento de células de levadura.
La acción anti-Histoplasma del IFN-y es mediada por la limitación en la adquisición de hierro.
Las citocinas que activan a los macrófagos son:
Factor de macrófagos
Factor de colonias de granulocitos
Factor estimulante de colonias de macrófagos
IL-3.
Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
inhibe el crecimiento intracelular de las células de levadura ya que no permite acceso al zinc a los fagosomas.
Aunque la infección está limitada por la inmunidad mediada por células, los tejidos no se esterilizan.
Los individuos infectados contienen levaduras, algunas de las cuales permanecen viables durante muchos años.

El sello distintivo de la respuesta del tejido a este hongo es el desarrollo de granulomas caseificantes o no caseificantes, en los cuales el calcio se deposita.


El granuloma se compone de una mezcla de fagocitos mononucleares y linfocitos, principalmente células T.

TNF-a e IFN-y son necesarios para el control de la infección primaria.
COMPLICACIONES
HISTOPLASMOSIS PULMONAR
La gran mayoría de las infecciones
PRIMARIAS
(> 90%) no son reconocidas médicamente.
Por lo general, son asintomáticas o resultan en una enfermedad similar a la gripe leve durante el cual los individuos no buscan atención médica.
Existe una pequeña proporción de pacientes que cursan una enfermedad mas grave.
El determinante importante para el desarrollo de los síntomas es el tamaño del inóculo, y las diferencias en virulencia de las cepas.
Otros factores que contribuyen son la edad y las enfermedades subyacentes.
Adultos mayores, menores de 2 años de edad, y personas cuyos sistemas inmunológicos están comprometidos son más propensos a desarrollar síntomas de enfermedad diseminada progresiva.
El período típico de incubación es de 7 a 21 días, y en la mayoría de las personas los síntomas aparecen alrededor del día 14.
Síntomas más comunes:
Fiebre que puede alcanzar los 42° C
Cefalea
Tos no productiva
Escalofríos
Dolor en el pecho
Se describe generalmente como una molestia retroesternal. En los niños, se encuentra con más frecuencia en el tórax anterior.
Se cree que es causado por agrandamiento de ganglios linfáticos mediastínicos o hiliares, o de ambos.

La mayoría de los síntomas se resuelven en 10 días, pero pueden persistir por varias semanas si hay una exposición a un inóculo grande.
Síntomas menos comunes:
Malestar general
Debilidad
Fatiga
Mialgias

Están presentes en aproximadamente el 6% de los pacientes, la mayoría de los cuales son mujeres.

En la mayoría, estas manifestaciones de la histoplasmosis son el motivo de consulta.
Hepatoesplenomegalia, es muy rara.
La infección pulmonar aguda puede ir acompañada de una serie de manifestaciones reumatológicas.
Artralgias
Eritema nudoso
Eritema multiforme
Los hallazgos físicos de la histoplasmosis pulmonar aguda son mínimos.
Estertores: se pueden detectar en la auscultación de los pulmones.
Las características radiográficas comunes:
Neumonía en parches (Bronconeumonía)
Con el tiempo se calcifica
Linfadenopatía hiliar
Si ha ocurrido una exposición a un inoculo grande, pueden desarrollarse numerosas calcificaciones.
Estos producen la llamada apariencia de perdigones en la radiografía de tórax.

Los derrames pleurales son poco frecuentes.
Las cavitaciones son frecuentes.

Radiografía de tórax de pacientes con histoplasmosis pulmonar aguda.
Las radiografías de tórax suelen mostrar ganglios linfáticos del mediastino o hiliares ampliados o con infiltrados focales, pero pueden ser normales.
Histoplasmosis.
Radiografía de tórax de un paciente con histoplasmosis pulmonar muestra un nódulo linfático hiliar derecho ampliado (flecha roja) y un infiltrado del lóbulo medio derecho.
Paciente con histoplasmosis con lesiones calcificadas.
Paciente con histoplasmosis que presenta varias cavitaciones en pulmón derecho y pérdida de volumen.
El recuento de glóbulos blancos es por lo general dentro del rango normal.
Aproximadamente el 30% de los pacientes tendrá leucocitosis o leucopenia durante el curso de esta infección.
Otra anomalía de laboratorio es un
aumento transitorio
en el nivel de
fosfatasa alcalina sérica
.
Los estudios de función pulmonar se realizan en sólo unos pocos pacientes, han demostrado defectos restrictivos reversibles:
REINFECCIÓN AGUDA
No es raro que residentes de zonas endémicas estén expuesto más de una vez al
H. capsulatum.
Aquellos que se expusieron a un inóculo grande presentan una enfermedad similar a la gripe.
El inicio puede empezar después de
3 días
, que es más corto que en la infección primaria.
La
radiografía de tórax
característica: numerosos y pequeños nódulos que se encuentran dispersos de forma difusa en ambos campos pulmonares.
Esta característica se ha denominado como la
granulomatosis miliar
.
La duración de la enfermedad es a menudo más breve que en la infección primaria.
Histoplasmosis: nódulos múltiples de localización bilateral y difusa (miliar).
La histoplasmosis pulmonar cavitaria e histoplasmosis pulmonar crónica se han considerado durante muchos años como términos sinónimos.
Aproximadamente el 8% de las personas desarrolla la enfermedad fibrocavitaria.
Las lesiones cavitarias se encontran en los lóbulos superiores en más de 90% de los casos.
Los hombres mayores de 50 años con historia de enfermedad pulmonar crónica, por lo general con enfisema, constituyen la mayor proporción de los pacientes.
Bastante inusual en menores de 40 años de edad (<5% de todos los casos).
HISTOPLASMOSIS PULMONAR CRÓNICA
Radiografía de tórax de un paciente con histoplasmosis cavitaria.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
TRATAMIENTO
La primera decisión ha de centrarse en la necesidad de un tratamiento antifúngico específico, ya que la mayoría de los pacientes con histoplasmosis se recupera en
ausencia de tratamiento alguno
.
Algunos sujetos inmunodeprimidos afectados por una forma más grave de la infección pueden presentar una sintomatología prolongada y beneficiarse de la administración de
itraconazol
.
En los casos de histoplasmosis pulmonar aguda grave con hipoxemia y síndrome disneico agudo se debe administrar
anfotericina B intravenosa seguida de itraconazol por vía oral a lo largo de 12 semanas.
La histoplasmosis pulmonar crónica también requiere un tratamiento, ya que suele progresar en ausencia de este. Se recomienda utilizar
anfotericina B seguida de itraconazol durante un período de 12 a 24 meses.
En general, la histoplasmosis diseminada responde adecuadamente al tratamiento con
anfotericina B.
Los pacientes con histoplasmosis mediastínica obstructiva grave han de recibir un tratamiento basado en
anfotericina B. Itraconazol
se emplea en el tratamiento ambulatorio.
Murray, P., & Rosenthal, K. (2010). Microbiologia medica (6.th ed.). Milano: Elsevier Masson.
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Referencias Bibliográficas
Tuberculosis
Coccidioidomicosis
Brucelosis
Neumonías Atípicas
Malaria Crónica
Procesos Neoplásicos
Enfermedad de Hodgkin
Linfomas
En la
forma clásica
de la enfermedad cavitaria, los síntomas más frecuentes son:
Fiebre leve
Tos productiva
Disnea
Pérdida de peso de inicio insidioso
Menos comunes: sudores nocturnos, dolor en el pecho, hemoptisis y malestar general.
Se intercalan intervalos asintomáticos con estabilidad radiológica con períodos de síntomas recurrentes y progresión radiológica.
Leucocitosis
y niveles de
fosfatasa alcalina
elevadas se detectan en aproximadamente un tercio de los pacientes sintomáticos.
La
anemia
está presente en 50% de los pacientes.
HISTOPLASMOSIS PULMONAR CRÓNICA

Fase temprana:
se caracteriza por dolor en el pecho, tos productiva, fiebre y debilidad. Comienza abruptamente y persiste durante varias semanas antes de que se busca atención médica.

Fase tardía:
los pacientes suelen experimentar tos productiva y hemoptisis.
HISTOPLASMOSIS PULMONAR CRÓNICA
Existe una fase temprana y una fase tardía, la diferencia entre las dos fases son los síntomas.
Radiográficamente, se desarrollan en áreas de consolidación densa que progresan a la cavitación.
Después de meses o años aparecen: fibrosis extensa, retracción, y áreas de enfisema compensatorio, a menos que se dé un tratamiento eficaz.
La localización más común es en los
lóbulos superiores.

Casi todos los pacientes tienen antecedentes de consumo de cigarros o muestran evidencia de enfisema coexistente con EPOC.
HISTOPLASMOSIS PULMONAR CRÓNICA
Radiografía de tórax que muestra múltiples cavidades en un paciente con histoplasmosis pulmonar crónica.
PERICARDITIS
Al menos 6% de los pacientes que adquieren la histoplasmosis sufre de pericarditis aguda.
Una alta proporción de los pacientes refieren una enfermedad respiratoria de aproximadamente 6 semanas antes del inicio de la pericarditis.
Puede presentarse:
Roce pericárdico en más del 75% de los pacientes.
Pulso paradójico en más del 75%.
Silueta cardíaca agrandada en la radiografía de tórax.
Alteraciones electrocardiográficas: elevación del segmento ST.
Sólo un pequeño porcentaje de los individuos desarrollan taponamiento cardíaco.
La causa es la respuesta inflamatoria granulomatosa que se monta en los ganglios linfáticos del mediastino adyacentes al pericardio.
HISTOPLASMOMA
Una complicación poco frecuente de la histoplasmosis es el desarrollo de una lesión de masa que se asemeja a un fibroma.
Cuando surge, se encuentra con mayor frecuencia en el pulmón.
El nido de infección aumenta gradualmente durante años para formar una masa concéntrica.
El crecimiento es causado por un estímulo antigénico persistente de las levaduras.
Radiográficamente, el histoplasmoma puede tener un núcleo central de calcio o anillos de calcio, y estos hallazgos son útiles para distinguir de un crecimiento neoplásico.
GRANULOMA MEDIASTINAL Y FIBROSIS
La fibrosis invade todas las estructuras del mediastino, incluyendo las principales vías respiratorias, la vena cava superior, y el esófago.
Durante el proceso de curación….
Los síntomas que surgen del proceso fibrótico son atribuibles a la reducción de la permeabilidad de estas estructuras.
Hipoxemia, falta de aliento, síndrome de la vena cava superior, y disfagia puede sobrevenir como el proceso fibrótico progresa.
Durante el proceso de curación, el tejido fibrótico puede causar retracción de las vías respiratorias, lo que lleva a neumonías post obstructiva, hipoxemia, y bronquiectasias.
Otra complicación de la infección primaria es un agrandamiento masivo de los ganglios linfáticos mediastínicos que es causada por la inflamación granulomatosa montada en respuesta al hongo.
El diámetro de estos nodos puede alcanzar 8 a 10 cm.
Los nodos son caseosos y contienen una cáscara fibrótico que pueden ser de hasta 5 mm de espesor.
A menudo, este proceso es asintomático.
Los nodos pueden incidir en las principales vías aéreas y poner en peligro el intercambio de gases.
Una consecuencia rara pero grave de la afectación mediastínica es la fibrosis mediastínica.
Este síndrome es similar al observado con la tuberculosis, en el que la infección conduce a una deposición masiva de tejido fibrótico dentro del mediastino.
El mecanismo que subyace a esta respuesta inmune exuberante es desconocido.
Tomografía computarizada del mediastino en un paciente con fibrosis mediastínica.
Histoplasmosis.
Radiografía de tórax de un paciente con histoplasmosis pulmonar muestra agrandamiento de lo ganglios linfáticos hiliares derechos (flecha roja) y un infiltrado en parches (Bronconeumonía)en lóbulo superior derecho (flecha azul).
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