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-Ottenere farmaci più affini ed efficaci verso un recettore

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Davide Davide

on 3 November 2013

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Transcript of -Ottenere farmaci più affini ed efficaci verso un recettore

-Ottenere farmaci più affini ed efficaci verso un recettore

-Eliminare parti accessorie legate al lead che possono dare eventuali effetti secondari indesiderati

-ottimizzare le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche

-individuare una struttura chimica piu semplice
SAR
Relazione struttura-attività
metodi per modificare un lead
Isosteria
Semplificazione molecolare
Complicazione molecolare
Modulazione chimica, chimico--fisica
modificazione di un lead
Perchè modificare un lead?
Insieme delle informazioni che si evincono dalle modificazioni apportate ad uno specifico principio attivo, che permettono l'identificazione del farmacoforo
Farmacoforo
é considerata la minima unità strutturale di una molecola che è in grado di interagire con il target biologico ed indurre effetti specifici
Concetto di isosteria
Metodo basato sull'introduzione nella molecola di riferimento di componenti atte a modificarne alcune proprietà chimico-fisiche mantenendo però inalterata la capacità di riconoscere lo stesso target biologico
Il concetto di isosteria fù introdotto nel 1919, si riferiva ad atomi e gruppi di atomi con struttura elettronica simile e simili proprietà chimico fisiche
Migliorò il concetto di isosteria mettendo a disposizione del chimico farmaceutico gruppi sostituenti tra di loro isosteri ipotizzando il fatto che aggiungendo un protone all'atomo della riga precedente nel sistema periodico, l'isoelettronicità dell'atomo non si alterava
Ciò che realmente contava nel concetto di isosteria non era il numero totale di elettroni, bensì il numero di elettroni nel guscio più esterno
Osservando le proprietà simili tra benzene e tiofene propose, tenendo conto sempre delle considerazioni dei suoi predecessori, l'equivalenza dei gruppi, per cui diventava possibile ammettere l'isosteria di una serie di eterocicli
Grazie a queste considerazioni, fu possibile migliorare le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche
Bioisosteria
Si è potuto constatare che non è tanto il numero di elettroni periferici a costituire una caratteristica essenziale nel concetto di isosteria, ma ciò che condizionava molto di più la possibilità di sostituire un gruppo con un altro era la loro ibridazione
Isosteri non classici
Sono così definiti quei gruppi che non rientrano nella definizione iniziale di isosteria, ma sono definiti isosteri per le loro caratteristiche steriche ed elettroniche
Bioisosteri
Friedman indicò con bioisosteri quei gruppi che, sostituiti al gruppo originale in una data molecola, ne mantengono intatta l'attività e il riconoscimento da parte del target
SVANTAGGI DELLE MODIFICAZIONI MOLECOLARI DI UN LEAD COMPOUND
- Perdita della specificità di azione verso uno specifico target dovuta ad una maggior flessibilità strutturale della molecola causata dall'eliminazione di gruppi strutturali

- Alterazione del suo metabolismo e della distribuzione in determinati distretti corporei
semplificazione molecolare
-Viene usata qualora la molecola sia più complessa di quanto sia necessario ai fini dell'attività biologica
-Per eliminare centri chirali e rendere più semplice la sintesi di nuove molecole
-Si va ad agire aprendo cicli o agendo su catene laterali

complicazione molecolare
Sono modificazioni che tendono a modificare la molecola di base andando così a migliorare gli effetti desiderati:
-Effetti sul metabolismo
-Cinetica
-Dinamica di azione ( interazione con sottoclassi recettoriali specifiche)
metodi di complicazione
-omologazione
-vinilogia
-ciclizzazione
-raddoppiamento molecolare
-ibridazione molecolare
-modificazioni steriche
-derivatizzazione
omologazione
Procedura molto usata nella sintesi di molecole che devono interagire con sottoclassi recettoriali in quanto la specificità d' interazione rende il legame tra farmco e recettore molto sensibile anche a piccole variazioni struttural
clorpramazina
prometazina
salmeterolo
clorprotissene
omologazione arilica
vengono introdotti gruppi aromatici che il piu delle volte servono per aumentare l affinità attraverso interazioni lipofile ed elettrostatiche , perciò l'introduzione di tali gruppi crea un antagonismo di tipo competitivo
vinilogia
usata qualora l effetto elettronico sia importante nell'azione della molecola percio viene introdotto un gruppo vinilogo o aromatico tra i due gruppi responsabili dell effetto
dapsone
ciclizzazione
introduzione di nuovi cicli o ciclizzazione di catene laterali per cercare di ottenere prodotti meno flessibili e quindi piu attivi verso target specifici
raddoppiamento molecolare
duplicazione di un farmaco o direttamente o tramite un linker spaziatore con l obiettivo di:
-ottenere profarmaci con migliore farmacocinetica e farmacodinamica
acido salicilsalicilico
ibridazione molecolare
unione di due molecole con stesso effetto farmacologico ma diverso meccanismo d'azione
-i due farmaci devono avere stesso rapporto stechiometrico nel farmaco ibrido risultante
omologazione ciclica
dietilstilbestrolo
estradiolo
modificazioni steriche
riguardano la stereoisomeria di una molecola e si riflettono sopratutto:
1)interazione col recettore
2)metabolismo del farmaco
posso apportare tali modifiche agendo tramite:
- l'introduzione di doppi e tripli legami
-ciclizzando strutture lineari
-creando centri stereogenici

*svantaggi dal punto di vista della preparazione a livello industriale
derivatizzazione
-permette lo sviluppo di molecole altrimenti inutilizzabili grazie a semplici reazioni quali esterificazione di acidi e alcoli
-i vantaggi sono quelli di ottenere profarmaci con maggior solubilità e distribuzione tra i distretti dell'organismo
bacampicillina
Modulazione chimico-fisica
Modifiche basate sulla variazione della distribuzione elettronica e della lipofilia introducendo gruppi che aumentano le forze di legame col bersaglio biologico
Per apportare queste modifiche si deve conoscere l'intorno del sito attivo e gli aminoacidi che lo compongono
Queste modifiche comportano miglioramenti nella selettività verso sottotipi recettoriali e migliorano determinate caratteristiche
nicotina
Distribuzione elettronica e lipofilia
Sono diretta conseguenza dell'introduzione dei gruppi con diverse caratteristiche chimico-fisiche
Bisogna tener conto nelle sostituzioni delle caratteristiche induttive e mesomeriche di ciascun gruppo
EFFETTO INDUTTIVO
Gruppi che attraggono elettroni più fortemente rispetto a l'idrogeno, hanno effetto negativo
-
- Gruppi che attraggono elettroni meno fortemente dell'idrogeno hanno effetto positivo
EFFETTO MESOMERICO
é la capicità di alcuni gruppi di delocalizzare elettroni p-greco in composti che presentano doppi legami coniugati
effetti negativo/positivo R a seconda se aumentano o diminuiscono la densità elettronica di un sistema
Grafico di Craig
Per avere un idea complessiva di un gruppo Craig propose di visualizzare graficamente i valori delle costanti di lipofilia e dell'effetto elettronico in un grafico bidimensionale
Metodo di Topliss
Topliss prevede una strategia di modulazione che prevedeva l'introduzione di determinati gruppi procedendo per gradi e misurando di volta in volta l'attività biologica dopo la modifica

Modificazione molecolare di peptidi
-problemi biodisponibilità
-rapido metabolismo e mancanza di attività per via orale


operazioni di modulazione di un lead peptidico
:

-sezionamento peptide per individuare il lead
-sostituzione amminoacidi con rispettivi enantiomeri o con altri dalle caratteristiche chimico fisiche diverse
-sostituzione legami ammidici con gruppi isosteri
-introduzione di gruppi mimetici del legame che viene idrolizzato nel peptide
-irrigidimento del peptide
procaina
procainammide
Erlenmayer
Langmuir
GRIMM
HISBERG
aminopirina
propifenazone
morfina
tubocurarina
acetilcolina
adifenina
*queste sostituzioni sono mirate a ottimizzare farmacocinetica e resistenza al metabolismo
loratadina
azatadina
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