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farmacogenetica

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by

lucia perez

on 4 June 2013

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Transcript of farmacogenetica

farmacogenetica penicilina
En general, es necesario reproducir los hallazgos clínicos por la probabilidad tan alta que existe de tener errores tipo I en los estudios de asociación de genotipo/fenotipo. Otras funciones de la farmacología en el desarrollo de los fármacos es identificar al subgrupo genético de pacientes que tiene mayor riesgo de padecer un efecto adverso grave para evitar las pruebas del fármaco en este subgrupo. Fenotipo farmacogenetico Fenotipo farmacogenetico: los genes candidatos par a las respuestas terapéuticas se dividen en tres categorías farmacocinética, receptor/de acceso (destinadores), y modificadores de la enfermedades. Uno de los primeros ejemplos farmacogenéticos que se descubrió fue la deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato, rasgo monogénico ligado al cromosoma X que origina anemia hemolítica grave después de que las personas comen alubias o consumen diferentes fármacos como los antipalúdicos. Normalmente los eritrocitos contienen G6PD que ayuda a regular la concentración del antioxidante glutatión(GSH). Los antipalúdicos como la primaquinina aumentan la fragilidad erritrocitica en los individuos con deficiencia de G6DP, lo que provoca anemia hemolítica grave. Cabe señalar que la gravedad de la deficiencia varía con el individuo y depende de la variante de aminoácido en la G6DP. Tipos de variantes genéticas

Un polimorfismo es una variación de la secuencia de DNA cuya frecuencia en un alelo es de 1% o mas en determinada población. Las variaciones del fenotipo humano se han vinculado con dos tipos principales de variaciones de secuencias: polimorfismos de un solo nucleótido(SNP) e inserciones o deleciones. Las inserciones o deleciones son mucho menos frecuentes en el genoma y son en especial esporádicas en las regiones que codifican genes. Las sustituciones de un solo par de bases tiene una frecuencia de 1% y su frecuencia en el genoma humano es de casi un SNP por varias centenas a un millar de pares de bases, dependiendo de la región génica. Otra manera de calcular el carácter hereditario de un fenotipo farmacogenético es utilizar experimentos ex vivo con líneas celulares derivadas de individuos emparentados. La variabilidad interfamiliar e intrafamiliar y las relaciones entre los miembros de una familia sirven para calcular el carácter hereditario. en farmacogenética, para calcular la fracción de la variabilidad fenotipica que se puede atribuir a los factores genéticos es necesario administrar el fármaco a gemelos o a tres miembros de la familia. Los estudios en gemelos demuestran que el metabolismo farmacológico en gran parte es hereditario y la mayor parte de las variaciones observadas en los diferentes índices metabólicos para muchos fármacos tienen sus bases genéticas Farmacogenetica

comprende a la farmacogenómica que utiliza herramientas para buscar en el genoma completo de factores multigénicos que determinan la respuesta farmacológica y que esta estudia las bases moleculares y genéticas de las enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento. la farmacogenetica quizá permita identificar a los subgrupos de pacientes con probabilidad mayor, o muy baja, de responder a un fármaco. De esta manera, será posible probar en una población seleccionada con más probabilidad de respuesta, reduciendo al mínimo la posibilidad de efectos adversos en los pacientes que no obtenga ningún beneficio y definir de un modo más preciso los parámetros de respuesta en el subgrupo con mayor probabilidades de obtener beneficios. posiblemente la farmacogenetica tenga diversas repercusiones en la normatividad de la obtención de fármacos. Los métodos del genoma completo prometen identificar nuevos destinos farmacológicos y, por lo tanto, fármacos nuevos además el hecho de poder explicar la variabilidad interindividual genética/genómica permitirá el desarrollo de medicamentos nuevos de genotipo específicos y de esquemas posológicos también específicos para el genotipo. Farmacogenetica y desarrollo de fármacos
Existen dos categorías de polimorfismos:

1. Los primeros son aquellos que provocan alteraciones funcionales de la proteína expresada.

2. El segundo tipo de polimorfismo es el polimorfismo causal el que produce directamente el fenotipo. Esta sustitución origina una proteína que no es funcional o que tiene una función reducida. Si la información biológica indica que determinado polimorfismo altera la función este polimorfismo es un excelente candidato para utilizarse en estudio de asociación. Cuando se desconoce el SNP causal se debe tipificar el SNP marcado para identificar bloques comunes, relativamente importantes, de variación en un gen. Una vez que el SNP marcado se asocia con el fenotipo de una respuesta farmacológica, debe identificarse la variante o variantes causales, que pueden estar relacionadas come el SNP marcado. Método del gen candidato y del genoma completo
Las rutas que intervienen en la respuesta a los fármacos a menudo se conocen, así que es posible realizar estudios farmacológicos basados en la asociación con genes candidatos. Una vez que se identifican los genes que participan en la ruta de respuesta a los fármacos, el siguiente paso consiste en identificar los polimorfismos genéticos que probablemente contribuyen a las respuestas terapéuticas adversas del fármaco. La mayor parte de los rasgos farmacogenéticos es de tipo multigénico, de manera que se está haciendo lo posible por identificar los genes más importantes y sus polimorfismos que repercuten en la variabilidad de la respuesta farmacológica Consideraciones para la preparación de un estudio farmacogenético Diversidad Étnica

La frecuencia de los polimorfismos varía en las poblaciones de seres humanos. Los polimorfismos cosmopolitas son aquellos que existen en todos grupos étnicos aunque difiere en su frecuencia. Los estudios de secuencias realizadas a gran escala en diversas poblaciones étnicas han mostrado que la raza negra tiene mayor número de polimorfismo específicos comparados con otras etnias. Se cree que los africanos constituyen la población más antigua y por los tanto poseen polimorfismos específicos de la población y polimorfismos más antiguos que aparecieron. La farmacogenética es una disciplina que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos. QUE ES FARMACOGENETICA
Existen tres tipos principales de pruebas que se deben reunir para considerar que un polimorfismo tiene importancia en la atención clínica Farmcogenetica en la práctica clínica La mayor parte de los polimorfismos genéticos tiene consecuencias moderadas sobre los genes afectados, forma parte de un grupo enorme de factores multigénicos que influyen en los efectos de los fármacos o repercuten sobre los genes cuyos productos tienen una participación de menor importancia en la acción farmacológica en relación con un efecto que no es genético Selección de polimorfismos la respuesta de cada persona a un medicamento depende de la interrelación entre factores ambientales y factores genéticos. por lo tanto la variación de las respuestas farmacológicas puede explicarse por las variaciones de los factores ambientales y genéticos, solos o combinados Importancia de la farmacogenética en la variabilidad de la respuesta farmacológica Muestras de tejido de varios seres humanos vinculados al polimorfismo con sus rasgos. Estudios funcionales preclínicos complementarios que indiquen que probablemente el polimorfismo está ligado al fenotipo varios estudios clínicos de fenotipo/genotipo que sirvan de sustento. Farmacocinética y destino farmacológico:
las variantes altamente penetrante con consecuencia funcionales profundas en algunos genes originan fenotipos patológicos que confieren una presión selectiva negativa pero las variantes más sutiles en los mismos genes permanece en la población sin causar enfermedad, aunque originan variaciones en la respuesta a los fármacos. Farmacocinética

la viabilidad de la línea germinativa en genes que codifican factores que definan la farmacinetica de un medicamento, en particular enzimas y transportadores, repercute en la concentración del fármaco y por lo tanto es un factor determinante de la respuesta farmacológica terapéutica y adversas Enfermedades que modifican los polimorfismo y respuesta a los fármacos:
algunos genes tienen relación con las enfermedades subyacentes pero no interactúan directamente con los fármacos administrados para su tratamiento. Los polimorfismos modificadores son importantes para el peligro naciente de padecer ciertos problemas y eventos inducidos por fármacos Sistemas gabaérgico y glutamatérgico




La mayor parte de las acciones del etanol se deben a su interacción con dos receptores concretos, el del GABA y el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) del
glutamato. El GABA es el neurotransmisor inhibidor por excelencia del sistema nervioso central, mientras que el glutamato es el principal neurotransmisor
excitador. El etanol potencia la acción del GABA y antagoniza la acción del glutamato; consecuentemente, en el cerebro, el etanol potencia al inhibidor e inhibe al excitador por lo que sus acciones son propiamente las de un depresor del sistema nervioso central.

Con el tratamiento con acamprosato o con naltrexona, constatándose una
mayor eficacia del acamprosato en los portadores del alelo C, mientras que la naltrexona fue más eficaz en los portadores del alelo T. La dopamina juega un papel importante en el refuerzo positivo producido por
el consumo de alcohol. La presencia de polimorfismos en alguno de los genes
relacionados con su síntesis y degradación, con su recaptación o con los cinco
subtipos de receptores, podría afectar a la vulnerabilidad al alcohol. Los genes del
sistema dopaminérgico más estudiados han sido los que codifican los receptores,
especialmente el D2, codificado por el gen DRD2.

Se han estudiado también polimorfismos de los genes que codifican otros receptores de la dopamina como el DRD1, DRD3 y DRD4 y del transportador de dopamina, con resultados variables.

Se compararon si era más eficaz la naltrexona o el acamprosato para
prevenir el deseo irrefrenable de consumo dependiendo de los genotipos
del polimorfismo DRD2 Taq 1 A1/A2; se constató que en los homocigotos para el
alelo A1 era más eficaz el uso de acamprosato mientras que en los homocigotos para el alelo A2 lo era la naltrexona. Sistema dopaminergico El sistema opioide se encuentra implicado en la adicción al alcohol debido a su papel
como mediador de los efectos reforzadores del etanol y modulador de su consumo. Por tanto que antagonistas de los receptores opioides, como la naltrexona, se hayan mostrado eficaces en el tratamiento de la dependencia alcohólica. Este fármaco,
así como la naloxona y el nalmefene, se comportan como antagonistas competititivos de las tres clases principales de receptores opioides ,codificados por los genes OPRM1, OPRD1 y OPRK1.

El mayor número de estudios se han centrado en el efecto del polimorfismo 118A>G, localizado en el exón 1 del gen OPRM1, dado que el receptor opioide-μ es el que presenta una mayor afinidad por la naltrexona. La posesión del alelo G de este polimorfismo determina una sustitución de asparagina por aspartato en la posición 40 de la secuencia de aminoácidos del receptor, lo cual, a su vez, incrementa la afinidad por antagonistas opioides. Sistema opioide En enfermedades como el alcoholismo, caracterizadas por una gran heterogeneidad en la presentación y evolución clínica y en la respuesta a las diferentes terapias, los avances en farmacogenética pueden incrementar la eficacia de los diferentes tratamientos. De esta forma, será
posible administrar aquellos fármacos cuyo efecto beneficioso sea más probable, así como reducir costes y efectos secundarios, al desaconsejar
medidas terapéuticas con menor probabilidad de respuesta. Bajo el término alcoholismo se agrupan un conjunto heterogéneo de trastornos cuyo denominador común es su relación con la ingesta excesiva de etanol. A diferencia de otras muchas drogas de abuso, el alcohol no interactúa con un receptor específico en el cerebro, sino que lo hace sobre diversos receptores neuronales, interfiriendo y modulando diferentes sistemas de neurotransmisión.

De esta forma, el alcohol potencia la transmisión dopaminérgica en el sistema
mesolímbico, centro fundamental del sistema de recompensa, que se encuentra
a su vez modulado por diferentes sistemas de neurotransmisores como el opioide,
el serotoninérgico, el GABAérgico, el glutamatérgico y otros.

El objetivo de este trabajo es precisamente revisar los diferentes estudios que se han llevado a cabo en el campo de la farmacogenética del tratamiento del alcoholismo, y resumir las evidencias disponibles en este área. Farmacogenetica en el tratamiento del alcoholismo La serotonina se asocia con los efectos de refuerzo del alcohol a través de sus efectos de regulación del humor y de reducción de la ansiedad. Los antagonistas del receptor 5HT3 bloquean el efecto liberador de dopamina producido por el alcohol y los inhibidores de la recaptación de serotonina previenen los síntomas de abstinencia de alcohol. Se han realizado estudios de asociación entre el desarrollo de alcoholismo y polimorfismos de los genes que codifican receptores de serotonina (HTR1A, HTR2A, HTR2C) y del transportador de serotonina. (SLC6A4 inserción/deleción de 44 pares de bases en la región promotora cuyos alelos L y S tienen diferente eficacia transcriptora).

Se analizaron dos polimorfismos del gen transportador de serotonina: SLC6A4 región promotora y un polimorfismo que supone un cambio de G por T en la región posterior no traducida (rs1042173), y su relación con la respuesta al tratamiento con ondansetrón o placebo. En este estudio, respondieron mejor al tratamiento con ondansetrón, con un mayor número de días abstinentes, los homocigotos para el alelo L del polimorfismo. Sistema serotoninergico Articulo
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