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HPV

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by

Ricardo Peiró

on 28 September 2012

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Transcript of HPV

R Peiró Historia natural y Oncogénesis 28 de Septiembre de2012
1a Jornada Capio Catalunya en Ginecología y Obstetrícia ADN circular encapsidado (8000 pb)
Genes de expresión temprana (Early)
E1-E8
Genes de expresión tardía (Late)
L1, L2
LCR (Región Larga de Control) E1-E8 Replicación viral
Regulación del ciclo celular
Evasión de la respuesta inmune

Notables similitudes intertipo
Proteínas cápside viral



Alta variabilidad intertipo L1, L2 Diana de métodos de consenso Diana de métodos tipoespecíficos Se clasifican en función de la secuencia de bases del gen L1
Tipos, subtipos, variantes en función del grado de diferencia Clasificación taxonómica >200 genotipos

40 tipos aislados en lesiones del TGI
15-20 detectados en carcinomas Clasificación en función de riesgo oncogénico Virus de Alto Riesgo
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82
Posible Alto Riesgo
26, 53 y 66
Virus de Bajo Riesgo
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, ... Clasificación HPV Familia Papovaviridae
Pequeños (55 nm)
Cápside icosaédrica de 72 capsómeros
ADN circular (8000 pb) Ciclo viral Elementos de regulación transcripcionales y replicacionales LCR Historia
Natural 16 52 70 Inmunidad
inespecífica Inmunidad
inespecífica HPV +
Citología NPCM Microfisuras Células basales 16 52 70 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 Inmunidad
humoral Inmunidad
humoral Célula basal 16 52 70 Defensas
celulares Defensas
celulares Inmunidad
celular Inmunidad
celular HPV +
Citología NPCM Célula basal 16 52 HPV +
Citología LSIL
Bx CIN I HPV +
Citología HSIL
Bx CIN II-III HPV +
Citología HSIL
Bx CIN II-III 16 Barreras físicas:
Integridad del epitelio
Moco cervical

Respuesta inmune inespecífica
"Inflamación"
Macrófagos
Neutrófilos
Células NK
Citoquinas 1a linea de defensa
Respuesta en horas
Esencial para activar la respuesta inmune específica
Sin memoria 2a línea de defensa
Respuesta en días
Con memoria Respuesta inmune específica Humoral:
Linfocitos B específicos ANTICUERPOS Celular:
Linfocitos T específicos Células con alta tasa de recambio

Duplicación y replicación ADN

Errores p53, pRB Reparación Potenciación Cofactores

APOPTOSIS p53, pRB Intento de
reparación p53, pRB Genoma HPV "Error demasiado grande" E6 E7 pRb p53 Errores, errores, errores...
sin apoptosis Presentación de proteínas virales en la superfície celular

Linfocitos T citotóxicos

Destrucción de células infectadas Evasión de mecanimos de presentación antigénica ESTIRPE CLONAL TUMORAL Cofactores Infección persistente HPV
(Causa necesaria no suficiente) CÁNCER Cofactores Factores de persistencia-progresión extrínsecos (medioambientales) Nicotina, nitrosaminas en moco cervical

Acción sinérgica tabaco-HPV
(aceleración progresión lesiones HPV por aumento multiplicación celular) x2-4 RR vs no fumadoras

+ riesgo si:
+ nº cigarrillos/día
menor edad inicio

También en fumadoras pasivas Estimula la expresión de E6-E7
Favorece la integración viral en el genoma celular
Favorece la persistencia de la infección
Estimula la proliferación celular Estrógenos
inductores de la proliferación celular
Progesterona
facilitadores de la transformación celular
mantenedores de la lesión Uso de anticoncepción hormonal >5 años


aumento RR de Ca cérvix












+ riesgo si:
+ duración del tratamiento
reducción al dejar el tratamiento, hasta desaparición a los 10 años Otros:
Infecciones asociadas
VHS
Chlamydia
Gardnerella
Espermicidas
Nutrición - Dieta
Humo de cocina Factores de persistencia-progresión intrínsecos Multiparidad Tabaco Inmunodepresión Anticoncepción
hormonal Oncogénesis Célula normal
Mecanismos de control Error genético Reparación p53 Rb Errores genéticos no reparables APOPTOSIS p53 Rb "Estrategia defensiva HPV-AR" Susceptibilidad a la transformación neoplásica Oncogenes virales E6 E7 pRb p53 Expresión basal E6, E7 es baja
Predominio E2 Integración genoma viral (causa suficiente no necesaria) Sobrexpresión E6 y E7 Cambios celulares oncogénicos E7 Degrada Rb Bloqueo frenación del ciclo celular Proliferación aberrante E6 Activación p53 Persistencia de proliferación aberrante Degrada p53 E6 Activa transcripción de hTERT Inmortalización
celular E6 + E7 Modificación mitosis Inestabilidad
genómica E6 Expresión de VEGF y FGF Angiogénesis .... Gracias por su atención Patógeno intracelular estricto
Epiteliotrófico

Células basales:
Pobre replicación viral (30-50 copias por célula)
DNA viral extracromosómico, episomal
Estrato parabasal y espinoso:
Expresión de genes E
Replicación ADN viral (cientos copias por célula)
Células escamosas maduras:
Expresión de genes L
Liberación de nuevos viriones por descamación celular Reparación DNA
Apoptosis E6 + E7 APOPTOSIS Sobreexpresión
p16 Sobreexpresión
Ki67 Inhibición activación IRF3
Interacción con Tyk2
... Evasión del
sistema inmune (HPV16) Meses 1-15 años 80% 20% Mayoría de infecciones, transitorias
Tasa resolución a 1 año: 70%
Tasa de resolución a 2 años: 90%
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