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Oligothérapies :

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by

Bruno Chanzy

on 11 September 2014

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Transcript of Oligothérapies :

Les leçons tirées des essais cliniques
Métanalyse mono IP: moins de succès virologique (différence faible)
Pression de sélection
Puissance antivirale
La mesure
in vitro
de la puissance antivirale et la notion de barrière génétique suffisent-ils pour définir la meilleure option pour le choix d'une oligothérapie ?
Oligothérapies :
Rationnel virologique

Les IPs : une classe vraiment à part ?
Time in Mutant selection window

Wild type grows window

Mars 1989
Monothérapies IP principalement LPV et DRV
Peu d'essais avec autres schémas
Réintroduction IP ou trithérapies permet le contrôle virologique prolongé
DRV ou LPV
Absence d'échecs antérieurs sous IP
Durée prolongée en succès sous trithérapie
ADN proviral bas
Bonne observance
Puissance antivirale et barrière génétique
IC 50 : principale donnée disponible
Définir la période de sélection d'un virus mutant
Le temps passé dans la période de sélection de mutant résistant conditionne l'évolution sous traitement
Pression de sélection en monothérapie (modélisation essais cliniques)
Epilogue :
Monothérapies IP ne va pas à l'encontre du paradigme
des multithérapies !
(cqfd)

Échec sous IP sans résistance
Non observance
Pas de sélection de résistance
Mutations sur d'autres cibles
(env)
Tests de résistance qui explorent les sites de clivage
Pas d'action sur le bourgeonnement
Protéase : indispensable pour le clivage gp41 cytoplasmic tail/ MA(p55) (proche neuraminidase /grippe)
IPs : inhibent clivage, donc diminuent infectivité
Mutations ponctuelles env entraînent une résistance aux IPs sans que l'on on observe des mutations dans
pol
ou
gag
Prologue
Modèle : isoler chaque étape et établir
courbe dose-réponse sous IP pour déterminer les étapes protéase dépendante
Rabi, J Clin Invest, sept 2013
Mathis, PlosOne, Juillet 2011
Résumé des principales données
Critères de succès
Chapitre 1
Chapitre 4
Chapitre 3
Chapitre 2
Tang, Drugs, juin 2012
La séléction d'un mutant va dépendre :
coût/bénéfice de la mutation en terme de
fitness
Concentration ARV
1/2 vie de l'ARV
Observance
ARV réduit
fitness
de façon dose dépendante
Mutation : déficit en terme de fitness, compensé par l'augmentation de la CI50 et réduction de la pente
4 phases observées après une dernière prise
Suppression complète
concentration subotpimale où le virus muté se multiplie
concentration subotpimale où les virus muté et sauvage se multiplient
Concentration suboptimale où seul le virus sauvage se multiplie

Un traitement idéal : temps court dans la phase MSW et retarder l'entrée dans la phase WGW
INNRT, 1/2 vie longue
Retarde le risque de voir se multiplier le virus sauvage
Mais longue période de pression de sélection virus muté
IPr, 1/2 vie courte, pente courbe dose effet élevée : très sensible aux variations de concentration
Protection contre le risque de sélection d'un mutant résistant mais rémergence rapide de la souche sauvage après la dernière prise
Pression de sélections en association (modélisation d'essais cliniques)
DRV et RAL agissent de façon indépendante
Émergence de résistance RAL mais pas DRV (concordant avec essais cliniques)
Risque de sélection mutant R au RAL si les deux molécules sont administrées séparément
Choisir une molécule ou une combinaison avec MSW la plus faible possible permet de préserver l'avenir?
La pente de la courbe dose-effet permet une meilleure discrimination entre les molécules
Corrélation pente courbe dose-effet et le potentiel d'inhibition instantanée
Pente de la courbe dose effet : rationnel virologique

Pente = 1 (INRT, II) : pas de coopération, implique un seul complexe moléculaire (terminaison de chaîne, transfert de brin

Pente > 1 (INNRT, IP) : action coopérative, plusieurs copies de RT et protéases sont impliquées dans les complexes de préintégration et de maturation
IIP = Potentiel d'inhibition instantanée = réduction (log) de l'infectivité après 1 cycle de multiplication en présence de ARV
IC 50 : donnée insuffisante pour guider le choix entre les molécules
Shen, Nat Med, juillet 2008
suppression
maintenance
Traitement suboptimal
évolution vers la résistance
rebond virologique
concentration clinique
Quantifier l'effet de la pente de la courbe dose effet dans un modèle
Pente dose effet élevée et 1/2 vie courte : chute rapide IIP après la dernière prise (ex IDV et SQV)
DRV et EFV : maintiennent IIP > 5 24h après la dernière prise
Comment évolue l'IIP après la dernière prise
La puissance antivirale seule permet-elle de prédire le succès d'un schéma d'allègement de traitement en mono ou bithérapie ?
Rosenbloom, Nat Med, septembre 2012
Pour INRT, II, inh fusion et NVP : émergence virus muté, même si traitement optimal, et très rapidement
Pour IP (DRV et ATV) : échecs virologiques uniquement avec virus sauvage
Pour INNRT (EFV, ETV) : pression de sélection élevée en raison un faible impact des mutations en terme de fitness
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