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Gene Therapy

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Liz Valenzuela

on 15 November 2012

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Biología Molecular. Terapia Génica Introducción ¿Qué es? Clasificación. APLICACIONES CLÍNICAS Criterios de Selección. RNAs de Interferencia. Amaurosis Congénita de Leber. La terapia génica se ha desarrollado como un método de acercamiento al tratamiento de las enfermedades humanas.

Estructura tridimensional del DNA
Desarrollo del DNA recombinante
1990, se emplea por primera vez la terapia génica.
A finales de los 90s se produce el primer éxito y caída de la terapia génica. Conjunto de técnicas que permiten vehiculizar secuencias de DNA o RNA al interior de células diana, con el objeto de modular la expresión de determinadas proteínas que se encuentran alteradas, revirtiendo así el trastorno biológico que ello produce. En función del tipo celular diana: Enfermedad que amenaza la vida del paciente.
Órganos, tejidos o células afectadas bien caracterizados.
Gen normal aislado y clonado.
Gen viable para ser introducido en el tejido dañado.
Gen con correcta expresión. Deficiencia de ADA. Retinopatia.
Descrita por el oftalmólogo Theodor Leber en el siglo XIX.
10-18% de casos de cegueras congénitas.
Se han descrito casos con herencia autosómica dominante. Genes naturales.
Fragmentos de DNA.
Genes quiméricos.
*Ribozimas.
*Secuencias antisentido. De células germinales. De células Somáticas. En función de la estrategia aplicada: In vivo; el material genético se introduce directamente en las células del organismo. Ex vivo; las células a tratar son extraídas del paciente, aisladas y crecidas en cultivo y sometidas al proceso de transferencia in vitro. Existen tres tipos de terapia génica: Antisentido.
De Adición.
De Corrección. Métodos de envío de genes Los principales sistemas de transferencia pueden agruparse en dos tipos : Métodos físico-químicos y los vectores virales. Microinyección.
Precipitación con fosfato cálcico.
Electroporación.
Bombardeo con Microproyectiles.
Inyección directa de DNA desnudo.
Conjugados de DNA-Proteínas.
Conjugados de DNA-Adenovirus.
Liposomas. Retrovirus.
Adenovirus.
Adenoasociados.
Herpes virus. Sencillos de preparar.
Sin limitaciones en el tamaño del DNA a transferir.
Poco tóxicos.
No inmunogénicos. Baja eficacia de transducción.
Algunos exclusivos in vitro. Más eficaces.
Elevada eficacia de transfección. De baja seguridad.
Reacción inmunitaria. Sustitución de genes en el "cassette". DNA Foráneo integrado en un plásmido. La adenosina desaminasa (ADA), es una enzima escencial para el metabolismo de las célulasque se ocupan del desarrollo del sistema inmune. La deficiencia de ADA origina la inmunodeficiencia combinada grave.
Defecto autosómico recesivo en el cromosoma 20.
ADA cataliza la conversión de adenosina en inosina. Números muy bajos de linfocitos circulantes. TG. Se aíslan Linfocitos T.
El gen ADA es introducido en la célula utilizando un vector retroviral.
Son devueltos al organismo. Cáncer. TG. Normalización del ciclo celular.
*Genes suicidas.
Aumento de respuesta inmune.
Uso de ribozimas y tecnología antisentido. El uso de los genes suicidas funciona introduciendo genes que codifican para la susceptibilidad a drogas no toxicas en situaciones normales.
-Timidina Quinasa. APLICACIONES
CLÍNICAS. Papiloma Humano.
Producidas a partir de dsRNA
Procesados por RNAsa tipo III: dicer
Complejo siRISC (RNA-induced silencing complex)
Separación de ambas cadenas
Cadena guía: identifica el mRNA con la secuencia complementaria
Corte del mRNA y su degradación Es un mecanismo en el que moléculas de RNA de doble cadena (dsRNA) regulan la expresión de genes. Precursores transcritos por genes celulares
microRNA primario (pri-microRNA)
Procesada por RNAsa tipo III: DROSHA
Molécula de RNA de 70-100 nucleótidos
Estructura tipo tallo-asa
Pre-microRNA
Exportina-5
microRNA maduro
Complejo ribonucleoproteinico miRISC
Silenciamiento genético Objetivos :
Eliminar de las células elementos escenciales para el patogeno.
Anular funciones proteicas involucradas con la enfermedad.
Estudiar el papel de distintos genes en enfermedades metabólicas. Principal factor etiológico causante de cáncer cervicouterino.
Hace que se traduzcan dos oncoproteinas virales denominadas E6 y E7 las cuales se unirán a p53 y RB para inactivarlas. siRNA actúa sobre E6
Cuando se utiliza siRNA sobre las oncoproteinas E6 y E7 se incrementa el efecto terapéutico del cisplatino TG. PROTOCOLOS CLÍNICOS ACTUALES, TG. Dr. Samuel G. Jacobson de la universidad de Pennsylvania.
Mejora la sensibilidad de conos y bastones. FELM FELM FELM FELM Bibliografía: . M. Ruíz Castellanos, B. Sangro. “Terapia Génica, que es y para que sirve”. 2005, Vol. 8 No. 1. PDF.
Kindt T. J., Goldsby R. A. & Osborne B. A. Inmunología de Kuby, 2007.
Tomás López, Daniela Silva, Susana López y Carlos Arias. RNA de interferencia: el silencio de los genes. http://www.ibt.unam.mx/computo/pdfs/libro_25_aniv/capitulo_10.pdf
Ronchera C. L.- OMS. “Terapia Génica”. PDF
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http://www.oftalmologiavirgendelmar.es/blogs/angel-nacle/2012/01/16/la-amaurosis-congenita-de-leber-ha-comenzado-a-tratarse-satisfactoriamente-con-terapia-genica/
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http://terapiagenica.blogia.com Diabetes Mellitus tipo 1 Células NO-beta Receptores GLUT-2
Glucokinasa. Células pluripotenciales Hemofilia B. Factor IX RNAi 1990. 1998. Co-supresión.
Niveles-50% Descubrieron que tras la inyección de dsRNA se producía un silenciamiento de la expresión de genes, especifico de su secuencia.
Andrew Fire y Craig Mello RNA interferentes
pequeños siRNA in vitro Mediadoras del proceso de interferencia Inhibir la expresión de genes. Especifica de una proteína en la célula para evaluar los cambios Mecanismos de acción. RNAi Inhibir la expresión de genes. Mecanismo de “perdida de función” Mutación “Noquear el gen” Especifica de una proteína en la célula para evaluar los cambios Uso de microRNA o shRNA Fabricar un fragmento de DNA a partir del cual se pueda sintetizar el shRNA o miRNA. Requiere de un vector Mediante transfección de células Uso de virus Derivados de adenovirus, retrovirus y lentivirus. Eficiencias del 100% Utilizados en organismos completos Talasemia Beta. Deficiencia de globulos rojos. Extracción de células madre hematopoyéticas Procedimiento dirigido por Marina Cavazzana-Calvo de la Universidad de Paris Descartes. Copia funcional del gen de la beta- globulina Desventajas. Sobre expresión de la proteína HMGA2 Relacionada con el cáncer. Otros protocolos de Terapia Génica. Parkinson
Fibrosis quística
VIH
Disfunción eréctil e infertilidad chalcona sintasa
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