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Alcaloides del opio

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Ricardo Espinosa Escudero

on 7 February 2015

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Transcript of Alcaloides del opio

Alcaloides del opio: biosíntesis, obtención y propiedades farmacológicas
Ricardo A. Espinosa Escudero
Química de los Compuestos Naturales
3º de Farmacia

Morfina
Introducción
Opio: látex de
Papaver somniferum
Principios activos: alcaloides (10-20%)
10% de azúcares, 20% de agua
5% de ácidos orgánicos: ácido mecónico



La adormidera
Anual, 1,5 m.
Hojas alternas y glabras
Cáliz de 2 sépalos
Corola de 4 pétalos
Numerosos estambres
Gineceo dividido en tabiques, disco estigmático
Fruto: cápsula ovoide
Conocida desde el Neolítico
Medicina antigua: Dioscórides y Galeno
Láudano: tintura de opio azafranada
Usos terapéuticos durante toda la historia
S. XVII: comienza a fumarse. Guerras del opio
Restricciones legislativas
Un poco de historia:
Alcaloides:

Serturner: aislamiento, 1806
Robinson: estructura, 1925
Cinco centros quirales
Enantiómero activo: natural, levógiro
Potente analgésico
Morfina
Codeína
3-metiléter de morfina
Sin propiedades reductoras
Obtención industrial por semisíntesis
Menor poder analgésico
Buen antitusivo, no adicción

Tebaína
Papaverina
Noscapina
Poco analgésica
Espasmolítica
Vasodilatadora
Sistema dieno conjugado
Sin OH libres
No analgésica
Semisíntesis
Ftaliltetrahidroisoquinolina
Gran actividad antitusiva
Antitumoral
Biosíntesis de morfina, codeína y tebaína
Precursor inicial: fenilalanina --> tirosina
Ruta del ácido sikímico
Vía del ácido corísmico y ácido prefénico



Reacción de Mannich
Base de Schiff
Condensación Pictet-Spengler
Acoplamiento fenólico oxidativo
Morfina por vía neopinona
Morfina por vía oripavina
Biosíntesis de papaverina
Ruta comienza en (S)-norcoclaurina
Dos rutas:
Derivados N-desmetilados
Derivados N-metilados



Ruta de derivados N-desmetilados
Ruta de derivados N-metilados
¡Mayoritaria!
Biosíntesis de noscapina
Fuentes de obtención
Cápsulas de adormidera
Maduración: color verde hacia amarillo
Incisiones: canales de látex
Exudado: color marrón
Panes de opio

Recolección en verde
Recolección en seco: paja de adormidera
Mejora por selección: aumento de la cantidad de alcaloides
Opio
Planta de adormidera
Extracción de los alcaloides
Alcaloides: sustancias básicas
Solubilidad en función del pH
Bases: disolventes orgánicos no polares
Sales: disolventes polares, soluciones ácidas e hidroalcohólicas
Métodos generales de extracción de alcaloides

Medio alcalino
Medio ácido
Resinas de intercambio iónico
Extracciones muy completas
Método de Gregory-Robertson
Otros
Método de Kabay
:
paja de adormidera
T
écnicas cromatográficas de separación:
HPLC y capa fina
Identificación
Propiedades físicas:
p. eb, p. fusión, rotación específica...
Propiedades químicas
: formación de derivados sólidos, coloreados...
Propiedades espectroscópicas:
UV-Visible: grupos cromóforos
IR: grupos funcionales
RMN: 1H y 13C, estudio de señales, constantes de acoplamiento...
Espectroscopía de masas: masa molecular
Análisis elemental: porcentaje de átomos de cada elemento
Acción farmacológica
Opiáceos
: alcaloides del opio y derivados químicos
Opioide
: sustancia exógena o endógena que interactúa con receptores opioides y es desplazable por naloxona
Péptidos opioides endógenos
Proopiomelanocortina
: beta-endorfina
Proencefalina
: met- y leu-encefalina
Prodinorfina
: dinorfina A, B y neoendorfina
Receptores opioides
Tres tipos: mu, delta y kappa
Acoplados a proteína G
Disminución del AMPc
Reducción de liberación de neurotransmisor
Morfina
Agonista selectivo de receptores mu
Sedación, euforia, bienestar
Dosis altas: sueño profundo, coma
Analgesia
Eleva umbral del dolor
Vías aferentes: fibras sensitivas primarias de las astas posteriores de la médula espinal
Vías aferentes: inhibición de la transmisión nociceptiva (sustancia P)
Vía oral: dolores poco intensos y crónicos
Vía parenteral: subcutánea e intravenosa
Vía subaracnoidea: analgesia más prolongada
Depresión respiratoria
Acción en núcleos bulboprotuberanciales:
Protuberancia: reduce el ritmo
Bulbo: reduce amplitud y respuesta a hipoxia
Acidosis respiratoria
En función de la vía de administración
Otras acciones
Hipotermia hipotalámica
Miosis
Náuseas y vómitos
Disminuye actividad de hipófisis
Bradicardia, hipotensión
Depresión de motilidad gástrica
Reducción de la diuresis
Retención urinaria
Tolerancia y dependencia
Reducción de la analgesia, aumento de la dosis
Síndrome de abstinencia: a las 6-8 horas de la interrupción del tratamiento: sudoración, dolor muscular, ansiead, taquicardia, náuseas...
Reacciones adversas
Vómitos
Somnolencia, confusión
Estreñimiento
Depresión respiratoria
Sobredosis: apnea, coma, y alteraciones metabólicas. Tratamiento: naloxona
Codeína
Menos analgésica
Menos sedante, no provoca dependencia
Metabolismo hepático a morfina (10%)
Efecto de saturación: 60 mg
Combinación con AINEs
Dosificación más eficaz: 400 mg de ibuprofeno y 30 mg de codeína
Sinergismo:
Periférico: inhibición de COX 1 y 2 + proteínas G inhibitorias
Central: receptores opioides y prostanoides
Acción antitusiva
Tronco encefálico: centro de la tos
Reduce el número de toses, disminuye el componente espiratorio y el tiempo entre esfuerzos
Dosis subanalgésicas: 20 mg cada 4-6 horas
Papaverina
Relaja fibra muscular lisa
Disminución de calcio intracelular
Efecto en:
Grandes vasos, arteriolas
Corazón: reduce excitabilidad de miocitos
Tracto digestivo: uso para dolores gastrointestinales.
Vías urinarias
Noscapina
Antitusiva
Antitumoral:
Unión a la tubulina
Baja toxicidad
Uso en linfomas, cáncer de mama, melanoma...
Derivados utilizados en terapéutica
Primera síntesis de morfina: 1952
Modificaciones que buscan mantener actividad analgésica y reducir efectos secundarios:
Transformaciones funcionales
Simplificación de la estructura
Análogos semisintéticos
Alquilación en hidroxilo fenólico
Carecen prácticamente de actividad analgésica
Focoldina y dihidrocodeína: antitusivos

Acilación en hidróxido fenólico
Profármacos
Muy lipófilos: atraviesan la BHE
Heroína: droga de abuso
Sustitución en N
Nalorfina: agonista parcial
Naloxona y naltrexona: antagonistas puros
Bloquean receptores de morfina
Uso como antídoto
Hidroxilo en posición 14
Aumento de la actividad analgésica
Con grupo alilo en N: refuerza carácter antagonista (naloxona)
Adición de un anillo
Oripavinas: a partir de tebaína
Análogos de oripavinas: agonistas parciales o antagonistas
Buprenorfina: 25-30 veces más potente que morfina, menos depresión respiratoria y adicción
Análogos obtenidos por farmacomodulación disyuntiva
Fenilpiperidinas
Morfinanos
Por eliminación del anillo E
Más potentes
Levorfanol
Dextrometorfano: antitusivo
Benzomorfanos
Eliminación de anillos C y E
Elevada actividad analgésica
Menor tolerancia y adicción
Metazocina: potencia similar a morfina
Pentazocina: agonista parcial
Fenazocina: 4 veces más potente que morfina, sin dependencia
Eliminación de anillos B, C y E
Petidina: buen analgésico, depresión respiratoria, dependencia
Fentanilo y sulfentanilo: más potentes y seguros que la morfina
Fenilpropilaminas
Metadona: gran actividad analgésica, efectos adversos
Uso frecuente en deshabituación de heroinómanos
Tramadol
Mayor similitud con codeína
Potente analgésico: receptores opioides y alfa-2 adrenérgicos

Farmacóforo
Átomo de C cuaternario, con configuración equivalente a la configuración S del C cuaternario de la morfina
Átomo de N básico, separado del C cuaternario por otros dos C
Bibliografía
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