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Bifosfonatos

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by

Carlos Sardenberg

on 8 April 2014

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Transcript of Bifosfonatos

BIFOSFONATOS
ASSOCIADO Á
OSTEONECROSE

- Prof. Carlos Sardenberg
Características Farmacológicas
Tipos de BFs
Informações Importantes
Os Bifosfonatos
Nunes et al., 2010
São conhecidos pelos químicos desde meados do século XIX.
Sua base é nominalmente derivado do grupo dos fosfatos- PO3.
Por ter covalências com um Carbono central, sua estrutura permite uma grande variação de estruturas. (8 são comercialmente utilizadas)
Menschutkin,1865
Cada Bifosfonato tem sua própria característica químicas, fisioquímicas e biológica.
(Fleisch,1998)
Sua estrutura química é similar ao pirofosfato endógeno, porém apresenta o carbono no lugar da molécula central de oxigênio.
O carbono aumenta a resistência à hidrólise, levando a degradação dos osteoclastos, inibindo a reabsorção óssea.
A adição do Nitrogênio aos BFs aumentou a potência e toxicidade da droga.
Van Poznak & Estilo 2006
2°ª Geração
1° Geração
Ex: Etidronato, Clodronato, etc...
Mais de 30 anos no mercado
Os não nitrogenados , são mais antigos e menos potentes, porém, ainda eficazes na doença de Paget e neoplasias.
Ex: Pamidronato, Alendronato, etc...
Bifosfanatos nitrogenados ou amino-bifosfanatos
Possui um lado alifático adicional da cadeia que contém um átomo de hidrogênio
Zolendronato é o mais potente da 2 geração, com dois átomos de hidrogênio, que aumentam sua eficácia
Boonyapakorn et al., 2008
Ashcroft et al., 2003
Mecanismo de Ação do Bifosfonato
Mecanismo de Ação do Bifosfonato
Reações Adversas
Utilização do Bifosfonoato
1- Inativação do ATP.
2- Rompimento do citoesqueleto do osteoclasto.
3- Redução no recrutamento dos osteoclastos.
4- Indução dos osteoblastos a produzirem um fator inibidor dos osteoclastos.

(Otomo-Corcel,2007)
Os Bifosfonatos atuam como um potente inibidor especifico da reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos e se ligam à hidroxiapatita no osso.
50% da dose administrada acumula-se em locais de mineração óssea.
Seu tempo de vida ou permanência no osso é de meses, podendo chegar a, aproximadamente, 10 anos.
Câncer de mama e próstata, com ou sem metástases ósseas.
Neoplasias malignas ósseas.
Doença de Paget (osteíte deformante).
Osteoporose (tipos I e II)- Osteopenia.
Mieloma múltiplo.
Náuseas
Vômitos
Diarréia
Esofagite com evolução para úlcera
Dores: ósseas, musculares e articulares
(Campos et al., 2003)

Osseonecrose dos Maxilares ou
Osseonecrose Associada a Bifosfonatos(OAB)
(Migliorati et al., 2006)
Alendronato (ex. Fosamax)
Usado via oral

Osteoporose:

Dose: 10mg/dia ou 70 mg por semana
Dose preventiva: 5 mg/dia ou 25 mg por semana
Usado em tratamentos mais longos
Zolendronato (ex. Zometa)
Disposto apenas na via I.V
Usado principalmente como “gold standard” em conjunto a quimioterapia para prevenção de metástases ósseas
O que são os Bifosfonatos?
Bifosfonatos são drogas sintéticas análogas do pirosfosfato usadas no tratamento da hipercalcemia em pacientes com doenças malignas e metástases ósseas e no tratamento de outras desordens, como doenças osteometabólicas e osteoporose.
Qual a função dos Bifosfonatos?
Inibição da função dos osteoclastos, levando assim a uma diminuição da reabsorção óssea.
Estes compostos afetam o turn over ósseo em vários níveis.
Nível Tissular: os bifosfonatos inibem a reabsorção óssea e diminuem o seu turn over.
Nível Celular: eles atuam nos osteoclastos e inibem a sua função de diversas formas: inibição do recrutamento e diminuição do tempo de vida dos osteoclastos e inibição da atividade osteoclástica na superfície óssea
Nível Molecular: os bifosfonatos modulam a função osteoclástica, ligando-se a receptores de superfície presentes na célula óssea ou a enzimas intracelulares
Qual a meia vida desses medicamentos?
A meia-vida destas drogas na circulação é curta, entre trinta minutos e duas horas. Entretanto, uma vez incorporado ao osso, o bifosfonato pode permanecer por anos dependendo do intervalo de duração do turn over ósseo e da potencia da droga, medicamentos que usam intervalos maiores entre a tomadas em geral permanecem mais tempo no organismo
Qual a teoria para explicar a osteonecrose que ocorre nos maxilares?
Duas teorias são utilizadas para explicar o mecanismo desta condição:
Interrupção na remodelação óssea
Inibição da angiogênese capilar.
Diagnóstico de osteonecrose
Paciente com terapia de bifosfanato atual ou anterior
Osso necrótico exposto na região maxilo-facial que persiste por mais de 8 semanas
Não sofreu radioterapia nos maxilares
Na anamnese é importante pesquisar se houve procedimento cirúrgico na região, histórico de doença periodontal ou trauma por prótese mal adaptada
Dependendo do estágio de desenvolvimento da ONC, a avaliação radiográfica pode não ser significante para o diagnóstico
Exposição do osso alveolar
Ferida na mucosa aberta
Osso necrótico
Origem espontânea ou traumática (ex. extrações, cirurgias periodontais e implantes)
Infecção
Presença de exsudato, dor óssea
Fístula Oro-Cutânea
Forma Sub Clínica
Assintomática
Sinais Radiográficos
Osteonecrose – Aspectos Clínicos
Classificação da Osteonecrose
1- Pacientes de Risco: fazem uso de BF, porém não apresentam osteonecrose com exposição óssea.
2- Pacientes com OAB:
Estágio 0: Sem evidência clínica de necrose óssea, mas com achados clínico-radiográficos e sintomas inespecíficos.
Estágio 1: Osteonecrose com exposição, assintomático e sem sinais de infecção.
Estágio 2: Osteonecrose com exposição, em pacientes com sinais clínicos de infecção.
Estágio 3: Osteonecrose com infecção e presença de fratura patológica, fístula extra-oral ou osteólise/seqüestros ósseos.
Paciente de Risco - Não requer Tratamento - Educação do paciente quanto aos fatores de risco.
Estágio 0 - Controle dos fatores locais (cárie, doença periodontal), manejo sistêmico incluindo o uso de analgésicos e antibióticos, educação do paciente.
Estágio 1 - Tratamento Não-Cirúrgico com Digluconato de Clorexidina 0,12%, acompanhamento clínico, educação do paciente e revisão das indicações para uso contínuo de BF.
Estágio 2 - Digluconato de Clorexidina 0,12% e Antibioticoterapia (Penicilinas/Clindamicina/ Qui- nolonas/Metronidazol/Doxiciclina/Eritromicina), controle da dor e debridamento superficial.
Estágio 3 - Tratamento Cirúrgico e Antibioticoterapia
Em 2007, a American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) definiu a Osteonecrose Associada aos Bifosfonatos como a existência simultânea de três critérios:
Tratamento com bifosfonatos atual ou prévio
Necrose óssea na região maxilofacial que persista por mais de 8 semanas
Inexistência de história de radioterapia local
Ruggiero et al., 2009
Ruggiero et al., 2009
Ruggiero et al., 2009
Lesão do Estágio 1
Lesão do Estágio 2
Lesão do Estágio 3
Boonyapakorn at al., 2008; Ruggiero et al., 2009
Prevalência da Osteonecrose
Migliorati at al., 2005; Boddy 2006
Causas da Osteonecrose
Migliorati at al., 2005; Van Poznak & Estilo 2006
Terapia com BFs
Início do Tratamento
0 meses
2 anos
Risco aumentado para o tratamento odontológico de pacientes submetidos a terapia com Zolendronato
Risco aumentado para o tratamento odontológico de pacientes submetidos a terapia com Alendronato
Risco aumentado para o tratamento odontológico de pacientes submetidos a terapia com Alendronato
6 meses
Existe algum marcador sanguineo para avaliar a osteonecrose de mandíbula?
O teloptídeo c-terminal sérico (CTX) é um importante marcador de supressão óssea, sendo muito útil para o clínico avaliar riscos de exposição do osso, principalmente quando o paciente for submetido a procedimentos invasivos.
Valores de CTX menores 100 pg/ml = risco alto de exposição óssea.
Valores compreendidos entre 100pg/ml e 150pg/ml, um risco moderado.
Valores acima de 150 pg/ml apresentam risco mínimo de exposição óssea.
A segunda teoria da patogênese da osteonecrose por bifosfonatos sugere que algumas destas drogas, principalmente o pamidronato e o ácido zoledrônico, inibem a angiogênese capilar. Fournier et al. em 2002 mostraram que ocorre inibição da angiogênese, diminuição na formação dos túbulos capilares e inibição do fator de crescimento endotelial. Portanto, de acordo com esta teoria, ocorre inibição na proliferação das células endoteliais, levando à diminuição de vasos sangüíneos e à necrose avascular do osso.
Quanto tempo após o uso de bifosfonatos pode surgir a osteonecrose?
Em um estudo realizado por Yarom et al. em 2007 onze pacientes do sexo feminino, submetidas à terapia com alendronato via oral para tratamento da osteoporose, desenvolveram osteonecrose dos maxilares cerca de quatro anos após o inicio do tratamento.

Qual o tratamento para a osteonecrose de mandíbula?
O tratamento da osteonecrose dos ossos maxilares ainda é bastante controverso, variando desde tratamento conservador:
Uso de bochechos com clorexidina a 0,12% quando a exposição óssea é assintomática.
Antibioticoterapia quando há relatos de dor com evidência clínica de sinais de infecção.
Debridamento no local da lesão.
Cirurgias de ressecção da área afetada pela

Qual o papel da oxigénio terapia hiperbárica no tratamento da osteonecrose de mandíbula?
A oxigenoterapia hiperbárica, que no passado era considerada ineficaz por alguns autores , é atualmente aceita como um importante coadjuvante no tratamento das lesões devido ao seu potencial angiogênico.
Apesar de vários estudos sobre a ONC, sua prevalência entre os pacientes com uso de BFs é incerta
Alguns autores relatam surgimento de ONC espontãnea, porém este risco aumenta consideravelmente após procedimento cirúrgico
De acordo com o estudo de Boonyapakorn et al., 2008, de 22 pacientes que apresentaram caso de ONC, 77% tinham história de extração dentárias
Dados complementares
Dados complementares
Segundo Marx et al., 2005, a ONC ocorre mais frequentemente na mandíbula em comparação com a maxila, 68,1& e 27,7% respectivamente
O Zolendronato é considerado o bifosfanato de maior risco para desencadear uma ONC
Segundo Bagan et al., 2006, o tempo médio de uso dos pacientes que desenvolveram ONC foi de 29,9 meses
O período exato para a suspensão do uso de BFs continua pouco claro na literatura, devido à permanência prolongada do fármaco no tecido ósseo
Casos Clínicos
Caso 2
Caso 1
Caso 3
Caso 1:
Paciente de 69 anos, sexo feminino, raça ama-
rela, com MM sob adequação bucal prévia ao transplante de
medula óssea. Realizou quimioterapia com vincristina,
adriblastina e dexametasona (VAD) e bisfosfonato 4 mg/mês
(Zometa®) durante nove meses. Apresentava periodontite
em vários dentes e exposição óssea na região de trígono
retromolar à direita, com 0,2 mm de diâmetro. Havia múltiplas
imagens radiolúcidas nas radiografias panorâmica e de crâ-
nio, compatíveis com MM. A última sessão de quimioterapia
e bisfosfonato havia sido realizada quarenta dias antes do
procedimento cirúrgico, quando a paciente apresentava
hemograma com parâmetros de normalidade. A pequena área
de osso com aparência necrótica foi removida, sob antibio-
ticoterapia, e a análise histológica demonstrou osso necró-
tico. Não houve reparação tecidual após a biópsia. Realizada
nova intervenção cirúrgica 45 dias após as exodontias, com
finalidade de decorticar o osso exposto e arredondar as bor-
das cortantes, facilitando a coaptação das bordas gengivais.
Houve boa reparação 15 dias após esta intervenção. A paci-
ente foi acompanhada por três meses, a mucosa permaneceu
íntegra neste período (Figuras 1,2 e 3) e foi reabilitada com
próteses totais.
Caso 2: Paciente do sexo feminino, leucoderma, 57 anos,
apresentou carcinoma de mama (1994), quando realizou
mastectomia radical, quimioterapia CMF (ciclosfosfamida,
metrotexate e fluorouracil) e radioterapia. Em 2000 apresentou
metástases ósseas, realizou quimioterapia com FAC
(fluorouracil, adriblastina e ciclosfosfamida), seis ciclos, radioterapia
em coluna lombo-sacra e iniciou Arédia®. Em 2003
evoluiu com metástase hepática, realizou quimioterapia com
taxotere, seis ciclos, substituiu Arédia® pelo Zometa® e
iniciou hormonioterapia com Zoladex® e Lentaron (formestano),
substituídos pelo Femara® (bloqueando a produção
de estrógenos) e atualmente utilizando Aromasin®. Em agosto
de 2006, a paciente queixou de dor em mandíbula esquerda;
foi observada discreta fístula em rebordo gengival inferior,
na região dos pré-molares esquerdos. Em dezembro de
2006 houve piora da dor, mantendo fístula com exsudato.
Devido à infecção iniciou antibioticoterapia com clindamicina
durante 14 dias.
O controle da infecção resultou em melhora da dor. Em
março de 2007 houve aumento volumétrico no local, com
apagamento do sulco vestibular. A mucosa apresentava coloração
normal, fístula com exsudato, resiliente à palpação e
com sintomatologia dolorosa. As radiografias panorâmica e
periapicais revelavam imagem radiolúcida difusa, e a tomografia
revelou expansão óssea sem rompimento da cortical. A
cintilografia óssea mostrou hipercaptação em mandíbula à
esquerda. Realizada biópsia incisional de tecido mole e duro,
com hipóteses diagnósticas de ONB ou metástase tumoral
em mandíbula (Figuras 1e 2). O exame histopatológico revelou processo inflamatório crônico e agudo e osso necrótico.
O diagnóstico final foi de osteonecrose. Não houve cicatrização
no local, persistindo a exposição óssea com aproximadamente
2 cm de extensão. Os quadros de dor são esporádicos.
O bisfosfonato foi suspenso em abril de 2007, após o
diagnóstico de osteonecrose. Paciente encontra-se em acompanhamento
e em programação de nova intervenção cirúrgica
com debridamento no local e uma abordagem mais agressiva.
FIM...
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