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CLEA VAL

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by

ERIKA VENTURA

on 8 July 2015

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Transcript of CLEA VAL

Calcular: media aritmetica, desviación estandar y CV.
Criterios de aceptación:
El CV de los 12 resultados no debe ser mayor a:
3% Si el LAAR esta en unidades de mg /mL.
8% Si el LAAR esta en unidades de mcg /ml
20% Si el LAAR esta en unidades de ng / ml.
Informe de validación analítica
Así como las condiciones en las que se realizará el análisis.
Ejecución y documentación de la validación del proceso de limpieza
Cuando se considera que el proceso de limpieza queda validado
Debe indicar el método analítico a ser utilizado incluyendo la sensibilidad y características del equipo a utilizar.
El procedimiento tiene que especificar si se tiene un proceso de limpieza para diferentes lotes del mismo producto y de ser así debe establecer que cantidad de lotes en campaña se permiten.
Debe contener la lista de materiales y equipos necesarios para realizar las actividades descritas.
Debe definir las características de desempeño que se evaluaran, el procedimiento para evaluarlas y los criterios de aceptación.
Debe definir responsabilidades y competencias del trabajo en equipo
Debe definir propósito y alcances
Metodologia: Estimar el limite de cuantificación con las ecuaciones y reportar el caso conservador (de mayor magnitud)
Verificarlo determinando la respuesta analítica de al menos tres muestras blanco y la repuesta analítica de la muestra al menos por triplicado.
Criterios de aceptación: El LC debe ser menor al limite analítico de aceptación del residuo
Determinar aquella cantidad menor del residuo que genere una respuesta analítica mayor a la de los blancos, en una proporción de 10 a 1.
Metodología: Estimar el limite de detección con las ecuaciones, reportar el caso de mayor magnitud.
Verificar la respuesta en el equipo: Un analista debe determinar la respuesta de al menos tres muestras blanco y la respuesta de 3 muestras a diferentes concentraciones del residuo.
Determinar aquella cantidad menor del residuo que genere una respuesta analítica mayor a la de los blancos, en una proporción de 3 a 1.
Criterios de aceptación: El LD debe ser menor al LAAR
Se sugiere estimarlos en primera instancia con los resultados del recobro (cantidad adicionada- cantidad recuperada)
Definir los útiles de limpieza y detergente
Debe facilitar el procedimiento de limpieza y debe sér fácilmente removible.
Se debe conocer perfectamente sus características:
Realizar documentación mas especifica, capacitación y evaluaciones adecuadas cuando el desempeño del operador afecte el resultado de la limpieza.
Este parametro permite establecer la tolerancia del método a corridas analiticas.
No se incluye el método de muestreo, solo el tratamiento analitico.
Metodología: Preparar tres soluciones del residuo por pesadas independientes al LAAR y determinarlo según método analítico. Esta metodología se debe llevar a cabo por dos analistas en 2 días diferentes.
Adecuabilidad del sistema
Esta prueba permite verificar
que el sistema de medición funciona adecuadamente, independientemente de las condiciones ambientales.
Monitoreo
Materiales
Sistema abierto o cerrado ?
Limpieza semi-automática o completamente automática?
Identificar puntos críticos de limpieza. (llaves, válvulas, etc)
Elaboración del plan de validación del método de limpieza
(recuperación del residuo)
Establecimiento del método de recuperación de residuos
Evaluación del producto y selección del peor caso para el análisis de la impureza
Se debe documentar el periodo de validez de limpieza, el tiempo máximo que el equipo se puede almacenar sin necesidad de limpiarlo de nuevo antes de su uso.
Debe detallar características de los agentes de limpieza: preparación, pH, concentración, caducidad, condiciones en las que debe ser utilizado, etc.
Debe detallar de manera clara y concisa los pasos a seguir, así como los parámetros fundamentales en cada etapa (tiempo, temperatura, etc.)
Limite analítico de aceptación de residuo
Este parámetro no es necesario determinarlo cuando el detergente de limpieza esta diseñado para degradar el residuo.
Criterios de aceptación:
Métodos FQ - CV menor o igual a 2.0%
Métodos Biologiocos- CV menor o igual a 3.0%
Metodología:
1 analista prepara 6 muestras por dilución o por pesada independiente a la concentración LAAR (100%).
Permite establecer un intervalo apropiado de concentraciones y observar si la relación concentración del residuo - respuesta analítica es lineal.
Metodología:
1 analista debe preparar por triplicado (por lo menos) cinco niveles de concentración de la solución del residuo por dilución o por pesada independiente. La concentración intermedia sera el LAAR. Se sugiere un intervalo de 50 - 150%
Criterio de aceptación:
La respuesta del método únicamente debe ser debida al residuo de interés o la respuesta debe ser aditiva.
Metodología
: seleccionar otros residuos de importancia (fármacos, detergentes, excipientes) y preparar por duplicado al LAAR, en función del proceso de limpieza, de manera individual, combinados y combinados con el residuo de interés.
Metodología
:
Simular a nivel laboratorio por triplicado el método de muestreo en superficie sin residuo y el tratamiento análitico de la muestra.
Que se necesita para establecer el Proceso de limpieza
QUE ES UNA VALIDACIÓN DE LIMPIEZA
RESIDUO
: Conjunto de sustancias que quedan en el equipo después de su limpieza.
Validación de métodos de limpieza
Acción por la cúal se establece una evidencia documental, de que un determinado proceso de limpieza reduce de manera constante los residuos de la superficie del equipo, a un nivel aceptable.
Diseño del equipo
Conocimiento exhaustivo del sistema: flujos, características fisicoquímicas de los materiales que lo integran, etc.
Muestreo
Producto
Existen 2 tipos de muestreo
que son aceptables:
- Muestreo directo de la superficie
- Muestras de enjuague


- Producto
- Diseño del equipo
- Proceso de limpieza
- Método de toma de muestra
- Método de recuperación de residuos
- Limites de residuos



Clean in place (CIP)
: Limpieza que se realiza sin desmontar ni trasladar el equipo.
WORST CASE:
Condición mas desfavorable para un evento determinado
LIMPIEZA
: Quitar o eliminar una sustancia de una superficie.
FABRICACIÓN POR CAMPAÑAS:
Determinado numero de lotes del mismo producto, que se elaboran sin limpieza total del equipo entre lote y lote.
Producto / residuo (s)
Diseño del equipo
Proceso de limpieza
Muestreo
Método analítico
LAR
La validación de limpieza no limpia, demuestra si hemos limpiado o no de forma adecuada.
DEFINICIONES BÁSICAS
FACTORES A CONSIDERAR
PROCESO DE LIMPIEZA
Qué se quiere limpiar
No solo necesitamos limpiar el principio activo, también es necesario eliminar excipientes, detergentes y sus degradantes.
Ejemplo de Procedimiento de limpieza general
Fase de sanitización.
Reportar:
la gráfica de concentración VS respuesta analítica, incluir los valores de la ecuación de la linea recta, coeficiente de determinación y el intervalo de confianza para la pendiente.
Precisión del sistema
PARÁMETROS A EVALUAR DEL MÉTODO ANALÍTICO DE DETECCIÓN DEL RESIDUO
Linealidad del sistema
Especificidad
El estudio de este parámetro permite determinar si otros residuos potenciales, sustancias o materiales, interfieren en la respuesta analítica.
Estabilidad del residuo
Eficiencia del recobro
Precisión intermedia
SISTEMAS DE MEDICIÓN DE RESIDUO
Documentación:
MATERIAL DE MUESTREO Y ANÁLISIS DE LA MUESTRA
RESIDUOS POTENCIALES
PROCESO DE LIMPIEZA
Metodología:
simular al menos por triplicado a nivel laboratorio la interacción del agente de limpieza con el residuo de interés.
PROCESO DE MUESTREO
Este estudio permite establecer si el tratamiento analítico de la muestra debe ser inmediato o es posible almacenarla a ciertas condiciones antes de su tratamiento.
Metodología:
Disolver el residuo en el solvente de remoción a una concentración y volumen adecuado en función de la cantidad de residuo a muestrear de la superficie. Transferir el volumen indicado al contenedor de la muestra según el método de muestreo y determinar el residuo según el método analítico (tiempo inicial). Establecer las condiciones de almacenaje a ser estudiadas (tiempo y temperatura).
Conocer:

Características físicas
Composición químicas
Potenciales productos de degradación
Limites de residuos tolerados
Se debe establecer un limite lógico, practico, alcanzable, verificable y científicamente justificado, basado en el conocimiento del proceso y los materiales involucrados.
ELECCIÓN DE LOS PUNTOS DE MUESTREO
Elegir, como puntos de muestreo, aquellos que por su ubicación, difícil accesibilidad o tipo de material (teflón, silicona, caucho) son puntos más difíciles de limpiar.

Si limpiamos los puntos más difíciles, el resto del equipo, también estará limpio.
Evaluación del equipo y selección de los puntos de toma de muestra de residuos
Evaluación de los ciclos y agentes de limpieza
Establecimiento del método de toma de muestras del residuo
Determinación de los limites de residuo
Ejecución y documentación de la validación del método de limpieza

MATERIALES
QFB. Erika Ventura
Conocimiento del residuo.
Enjuague
con agua
Fase básica:
Con detergente pH 12 y temperatura entre 60°C y 95°C.
Enjuague
con agua desmineralizada.
Fase ácida:
con detergente pH 3 y a temperatura ambiente.
Enjuague
con agua purificada
Procedimiento de limpieza:
Debe especificar el tiempo máximo que puede permanecer el equipo sucio.
Este tiempo debe ser lógico y definido en función de las necesidades de producción.
Debe definir claramente cuales son la causas por las que el método deba revalidarse y bajo que condiciones.
Las soluciones detergentes almacenadas mas tiempo del recomendado van perdiendo, o viendo significativamente disminuida, su eficacia como agente limpiador.
Parametros de desempeño:
Referencias:
Guide to inspections validation of cleaning processes. FDA.
Guía de validación de métodos analíticos: limpieza de equipos. CIPAM. Monografía técnica no. 22 Primera edición 2004.
Guia de validación de métodos analiticos. Colegio nacional de quimicos farmaceuticos biologos México, A. C.
Microbiological Issues in process equipment cleaning validation. Part I. Pharmaceutical Microbiology Forum Newsletter. Vol. 15
www.farmaindustrial.com/download.php?idioma=es&seccion=articulos. Validación de limpieza en la industria farmacéutica.

Calculo de LAR de acuerdo a su actividad farmacológica
L
=
DT x F / DM
LL
=
L x SAL
LAR
=
LL / AC
RR
=
LAR x AM
LAAR
=
RR / volumen de
ultimo enjuague
DT
= Dosis terapéutica

F
= Factor de seguridad

DM
= Dosis diaria máxima de la sustancia activa del producto a contaminar.

L
= Limite de residuo en la sustancia activa (mg/mg, g/g, kg/kg)

LL
= Limite de residuo en un lote de producto (mg)

SAL
= Cantidad de sustancia activa por lote de fabricación. (g) (orden de fabricación)

AC

= Área compartida (cm2)

LAR

= Limite aceptable de residuo (mcg/cm2)

RR
= Residuo a remover (mcg)

AM
= Área a muestrear (cm2)

LAAR
= Limite analítico de aceptación de residuo (ppb)
Factor de seguridad
Se tiene que buscar el residuo que se considere el peor caso, es decir: el más contaminante, de mayor actividad farmacológica y/o mas toxico, menos soluble y mas difícil de limpiar.
Calculo de limite de aceptación del residuo basado en el nivel de 10 ppm
L
=
10 mcg/g = 0.00001 g/g
LL
=
L x SAL
LAR
=
LL / AC
RR
=
LAR / AM
Cantidad de residuo a ser removido durante el proceso de muestreo
Calculo del limite analítico de aceptación del residuo

L
=
Limite de residuo en la sustancia activa (mg/mg, g/g, kg/kg)

LL
=
Limite de residuo en un lote de producto (mg)

SAL
=
Cantidad de sustancia activa por lote de fabricación. (g)

LAR
=
Limite aceptable de residuo (mcg / cm2)

AC
=
Área compartida (cm2)

AM
=
Área a muestrear (cm2)

RR
=
Residuo a remover (mcg)

LAAR
=
Limite analítico de aceptación de residuo (ppb)
LAAR
=
RR / volumen de último enjuague
Calculo de la cantidad de residuo a ser removido durante el proceso de muestreo
Calculo del limite analítico de aceptación del residuo
Probar hasta limpiar
En un método validado un constante remuestreo y reanálisis demuestra que existe la presencia de residuos en niveles inaceptables, resultado de un proceso de limpieza poco efectivo.
Una vez que el proceso de limpieza se validó, se debe realizar un monitoreo continuo mediante
pruebas indirectas.
Cualquier método de ensayo indirecto debe demostrar que se correlaciona con el estado del equipo.
LD y LC
Limite de detección
Limite de cuantificación
Durante la validación se debe demostrar que el equipo sin limpiar da un resultado inaceptable para la prueba indirecta.
El estudio de este parámetro permite investigar el tipo y la magnitud de la relación entre cantidad adicionada del residuo a la superficie y la cantidad que se recupera utilizando un método de muestreo en especifico.
Reportar
: gráfica de la relación cantidad adicionada vs cantidad recuperada, e incluir la ecuación y el coeficiente de determinación.
Detergente
composición
concentración adecuada de uso
toxicidad
PLAN O PROTOCOLO DE VALIDACIÓN
Plan experimental
Ejemplo:
Detergente
P3-cosa CIP 92
Componentes
:
Etanolaminas
Alquilamina etoxilada
Hidróxido sódico
Características fisicoquímicas:
En solución presenta un pH 12 +/- 0.5
Modo de empleo:
Solución del 1-4%
Utilizar a una temperatura entre 50 - 80 °C
Estado validado
Puede modificarse si:
Se agregan nuevos productos a la misma linea
Eliminación de productos
Modificación del tamaño del lote, dosificación, formulación o presentación.
Modificación de instalaciones o sistemas
Equipo de producción modificado
Instrumentos de medición
especificidad



linealidad
Determina la variación asignable a un instrumento.
Cómo saber que método de medición utilizar
Debe ser compatible con las características del residuo.
Debe poseer la sensibilidad para detectar el residuo.
Criterios de aceptación:
en el caso del que se inyecten por sextuplicado CV menor a 1.0% o por quintuplicado menor a 2.0%.
T < 2
K' > 2
R > 2
Sistemas de medición en función del residuo.
Criterios de aceptación:
El intervalo de confianza no debe incluir el cero. El coeficiente de determinación debe ser mayor a 0.98
Criterios de aceptación:
No se debe presentar la respuesta analítica característica del residuo de interés.
Criterio de aceptación
: La respuesta analítica del residuo en las muestras simuladas, no debe disminuir de manera importante con respecto al de la sustancia de referencia.
< ó = 2.0% Para métodos cromatograficos.
< ó = 3.0% Para métodos FQ.
< ó = 5.0% Para métodos microbiologicos.
Criterio de aceptación
: La respuesta analítica del residuo en las muestras simuladas, no debe disminuir de manera importante con respecto al de la sustancia de referencia.
Diferencia.-
< ó = 2.0% Para métodos cromatograficos.
< ó = 3.0% Para métodos químicos y espectofotometricos.
< ó = 5.0% Para métodos microbiológicos.
Metodología:
Seleccionar tres niveles de residuo: limite inferior, limite aceptable y limite superior. Adicionar la cantidad del residuo por un mecanismo apropiado en el área definida en el método de muestreo. Remover el residuo tal como lo indica el método de muestreo y determinarlo según el método analítico. El procedimiento anterior debe ser reproducido para los otros 2 niveles del residuo, cada nivel por triplicado.
Criterios de aceptación:

El intervalo de confianza no debe incluir el cero.
El coeficiente de determinación debe ser > 0.98
El coeficiente de variación x/y no debe de ser mayor a:
3% si el LAAR esta en unidades de concentración de mg / mL
8% si el LAAR esta en unidades de concentración de mcg / mL
20% si el LAAR esta en unidades de concentración de ng / mL
Se considera el proceso de limpieza validado cuando presenta resultados satisfactorios en al menos
tres corridas consecutivas de cada peor caso
.
Se deben establecer los criterios apropiados de adecuabilidad para que sean evaluados de manera rutinaria.
Metodología:
En el caso de cromatografia se inyecta el estandar o solución de adecuabilidad por quintuplicado o sextuplicado.
Elaboración del plan de validación del proceso de limpieza

Define la estrategia del proceso de validación del método
Debe presentar los detalles experimentales y los resultados de todas las pruebas de una manera entendible.
Debe incluir los datos crudos,
como espectros, cromatogramas etc.
Todos los resultados deben ser evaluados en relación con los criterios de aceptación
PROHIBIDO
Lo que no se documenta no existe y por lo tanto no se puede comprobar
FDA no tiene la intención de establecer especificaciones o métodos de aceptación para determinar si un proceso de limpieza es valido.
No es práctico para la FDA hacerlo debido a la amplia variación en los equipos y productos utilizados en la industria.
Algunos de los límites mencionados:

Nivel de 10 ppm
Niveles de actividad biológica como 1/1000 de la dosis terapéutica normal.
Niveles organolépticas como ningún residuo visible.
Analisis del limite basados en Destin A. LeBlanc
Proceso de limpieza que tiene como objetivo reducir el número de microorganismos a un nivel seguro.
Control microbiológico durante una validación de limpieza
La carga microbiana se controla durante todo el proceso, especialmente durante la ultima parte del proceso de limpieza, "Sanitización".
Isopropanol al 70%
Reduce la carga biológica
Elimina residuos finales de producto farmacológico
Sirve para secar los equipos
Establecimiento de los limites microbiologicos
Para muestreo directo de superficie se establecen valores limite como 1 o 2 UFC /cm2
Para las muestras de enjuague se establecen los limites de la calidad del agua WFI
Muestreo y métodos de prueba
Los métodos de muestreo y análisis utilizados para la validación de la limpieza son los procedimientos típicos utilizados por laboratorios microbiológicos.
Esos métodos incluyen
la filtración por membrana para las muestras de agua
placas de contacto para el muestreo de superficie

Sanitización
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