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Farmacocinética

Clase 1
by

Diana Pesole

on 29 November 2014

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Transcript of Farmacocinética

FARMACOCINÉTICA
Definición
4. Excreción
La farmacocinética estudia el movimiento de los fármacos en el cuerpo, incluido el cálculo de su desplazamiento en los diversos niveles orgánicos, la forma en que el organismo biotransforma estos medicamentos y las características de su excreción o eliminación.
Es el paso de un fármaco de un lado al otro de la barrera, sin que se modifique la estructura del medicamento o de la barrera.
1. Absorción
El medicamento absorbido ya está presente en plasma y se concentra en diferentes proporciones en todas las partes del organismo.
2. Distribución
Fenómeno mediante el cual los fármacos son alterados químicamente por los sistemas enzimáticos del organismo para generar moléculas más hidrosolubles y así eliminarse eficientemente.
3. Biotransformación
Representa el paso del fármaco desde los tejidos hacia el exterior a través de los fluidos biológicos (orina, heces, sudor, saliva, lágrimas, leche y aire espirado)
Destino de los fármacos en el organismo animal
Estudia la dinámica de los siguientes procesos:
Absorción
Distribución
Biotransformación
Excreción
...y explica las fluctuaciones plasmáticas, urinarias, tisulares, etc., de los fármacos.
El factor clave en la dinámica farmacológica es el desplazamiento de los fármacos a través de las barreras orgánicas.
Este desplazamiento obedece a leyes fisicoquímicas y bioquímicas específicas y puede llevarse a cabo de dos maneras.
1. Cinética de primer orden
El medicamento pasará de un lado a otro de la membrana en función de la cantidad del fármaco en un compartimiento.
Cinética de primer orden
La vida media (T 1/2) del fármaco permanece constante.
Vida media
Tiempo que tarda un fármaco en reducirse a la mitad.
Ejemplos prácticos
Xilazina al 2% vs. Xilazina al 10 % en equinos.


Dosis de ataque: disminución del intervalo de dosificación.
2. Cinética de orden cero
Implica la participación de un sistema enzimático de transporte saturable.

La eliminación o el paso del fármaco de un compartimiento a otro no podrá incrementarse aumentando la concentración una vez que el sistema enzimático o de transporte se ha saturado.
Qué pasa con la vida media?
Cuando la concentración plasmática es superior a la capacidad del sistema de transporte, la eliminación será constante.

Se deduce que el tiempo de eliminación SÍ será proporcional a la cantidad adicional del fármaco en el plasma.
Una vez que el sistema se satura, la vida media AUMENTARÁ al incrementar la dosis o la concentración en el plasma


Una vez que la concentración sea más baja que la capacidad de transporte, el fármaco se eliminará o desplazará conforme a una cinética de primer orden
Qué pasa con la vida media?
Cinética de Orden Cero
Es el paso de sustancias desde diversos puntos del organismo
hacia la sangre
Los fármacos generalmente pasan atravesando las células, en lugar de pasar entre las células, de tal manera que la MEMBRANA CELULAR es la BARRERA.
La absorción, distribución, biotransformación y excreción de los fármacos ocurre siempre atravesando la membrana celular.
Membrana Celular
Absorción ocurre por cuatro mecanismos...
1. Absorción por gradientes de concentración o absorción pasiva:
Es la más importante y común en farmacología, ya que la mayoría de los fármacos se absorben de esta manera.
Las características de disociación (ionización) de los medicamentos determinan el grado de absorción, para ello debemos comprender los términos DISOCIACIÓN, pH y pKa.
Teoría de la Disociación
Svante August Arrhenius, Suecia, 1884.
"Cuando los ácidos o bases entran en solución se separan en iones (átomos con carga eléctrica). Los ácidos liberan el ion Hidrógeno (H+) y las sustancias alcalinas deben sus propiedades a la captación de H+"
H2O = (H+) + (OH-)
pH: Potencial de H+
(H+)= 1 x 10 -7
(OH-)= 1 x 10 -7
Si el valor de H+ es mayor al del agua pura, la reacción es ácida; si es menor, la reacción es alcalina y si es igual, se considera neutra.
Si:
(H+)= 1 x 10 -7 la reacción es neutra
(H+)= 1 x 10 -1 la reacción es ácida
(H+)= 1 x 10 -14 la reacción es alcalina
Escala de pH: 1 al 14. Sörenssen 1909.
El término pH expresa la concentración de H+ en logaritmo de base 10; esto es, cuando el pH varía en una unidad, entonces la concentración de H+ es 10 veces mayor.
pKa: Constante de
disociación
Es el pH en el cual el 50% del fármaco está disociado y el 50 % no lo está.
Desde el punto de vista farmacológico debemos resaltar que el pH modifica el grado de disociación de los fármacos.
Los fármacos casi sin excepción son ácidos o bases débiles, lo que quiere decir que cuando están en solución sólo se disocian en una proporción determinada por el pH del medio, a diferencia de los fuertes que se disocian totalmente.
La parte que se absorbe o atraviesa la membrana es la parte NO IONIZADA
Fármaco
pH ácido
pH alcalino
Ácido
Alcalino
Predomina la forma no ionizada (liposoluble)
Facilita la absorción
Predomina la forma ionizada (hidrosoluble)
Restringe la absorción
Predomina la forma ionizada (hidrosoluble)
Dificulta la absorción
Predomina la forma no ionizada (liposoluble)
Promueve la absorción
Efecto del pH sobre la absorción de los fármacos
"La forma NO IONIZADA generalmente es LIPOSOLUBLE, mientras que la IONIZADA es poco liposoluble, HIDROFÍLICA o polar"
El primer grupo (liposoluble) atravesará la membrana por difusión simple, mientras que los iones (hidrosolubles) de las drogas no podrán realizarlo por no ser liposolubles ni poder atravesar los poros de la membrana celular.
Velocidad de difusión
Es la cantidad de fármaco que difunde a través de la barrera por unidad de tiempo.
Ley de Fick:
"La velocidad de absorción es directamente proporcional a la superficie de absorción, la concentración y la liposolubilidad de un fármaco; pero es inversamente proporcional al grosor de la barrera y al grado de ionización"
2. Absorción por procesos activos de transporte:
Requiere gasto de energía y se realiza a través de las barreras pero EN CONTRA de un gradiente de concentración; es decir, de menos a más concentrado.
Características del transporte activo:
1. De menor a mayor concentración.

2. Requiere un TRANSPORTADOR.

3. El sistema es ESPECÍFICO de una sustancia o grupo de sustancias, por lo que puede haber COMPETENCIA entre ellas.

4. Requiere de energía celular (ATP), por lo tanto los venenos metabólicos o sustancias inhibitorias bloquearán el transporte.

5. Es saturable (cinética de orden cero).
3. Absorción por difusión facilitada:
Es un mecanismo activo de trasporte, el cual utiliza un transportador, pero sin gasto de energía.

Sólo ocurre de mayor a menor concentración.

La velocidad de difusión es mayor de lo esperado.
4. Absorción por pinocitosis-exocitosis:
De gran importancia en la absorción intestinal.
Útil en el transporte de macromoléculas.
Invaginación realizada por una célula para incluir un fármaco.
Los medicamentos NO se distribuyen en igual concentración en los diversos compartimientos
Excepciones:
Sustancias altamente hidrosolubles con tamaño de molécula reducido, no cargadas eléctricamente ni disociables.
Ejemplo:
Alcohol etílico.
Factores que influyen en la distribución de los fármacos:
1. pH y pKa.
2. Efecto Donnan.
3. Unión específica y almacenamiento.
Efecto Donnan
"Cuando partículas de gran tamaño cargadas eléctricamente, como las proteínas, que no se difunden a través de una membrana semipermeable están presentes en un compartimento fluido como el vascular, atraen los iones cargados positivamente y repelen los iones cargados negativamente"
Como consecuencia, se establece un gradiente eléctrico y la concentración de partículas es desigual a ambos lados de la membrana y se establece un gradiente osmótico en dirección hacia el compartimiento que contiene las proteínas.
Unión inespecífica y almacenamiento
Los medicamentos encontrarán diversos sitios en el organismo que actúan como receptores inespecíficos, por ejemplo las proteínas plasmáticas.
La unión inespecífica más importante se lleva a cabo con la ALBÚMINA.
Sólo el medicamento libre puede atravesar las barreras y es activo.
Ley de acción de masas:
La actividad farmacológica no se altera pero sí se reduce su actividad total.
En la mayoría de los casos la unión es débil, el fármaco unido se irá equilibrando con el fármaco libre.

Cuando la unión es fuerte, hay una liberación deficiente del fármaco.

Cuando hay hipoproteinemia (desnutrición, parasitosis), la saturación se alcanza rápido y se modifica el % de unión.

Puede haber competencia por los receptores.
Además de las proteínas plasmáticas, los medicamentos se pueden unir a los tejidos:
Tejido adiposo

Tejido muscular

Tejido óseo
Almacenamiento
Capacidad de algunos tejidos de "fijar" de manera estable los medicamentos.
Este almacenamiento NO prolonga el efecto del fármaco, pero SÍ altera su vida media.
No prolonga el efecto, pues ya no se alcanzan concentraciones terapéuticas, pero su vida media de eliminación se modifica.
Redistribución
Desde el momento de su ingreso al organismo, el medicamento se empieza a biotransformar y a excretarse, por lo que el fármaco nunca se encuentra en forma estática.
Equilibrio
Un medicamento que alcanza una concentración terapéutica en su órgano blanco, se desplaza de regreso a la sangre (redistribución) y posteriormente a los tejidos hasta llegar a un valor máximo.

A partir de ese momento, todos los tejidos empiezan a perderlo por redistribución a la sangre, en función de que se está biotransformando y eliminando.
Difusión a través de barreras especializadas
Los fármacos liposolubles entran con facilidad en el SNC, sin embargo los hidrosolubles no pueden hacerlo y esto se debe a la llamada BARRERA HEMATOENCEFÁLICA (BHE).
BHE
Los poros del endotelio capilar del SNC son de solo 8 Ä, a diferencia de los 40 Ä en el resto del sistema capilar; por ello, las macromoléculas y las sustancias hidrosolubles que requieren proteínas transportadoras no pasarán.
Astrocitos
Los medicamentos liposolubles pueden atravesar la barrera placentaria con cierta facilidad.
Barrera placentaria
Globulinas
Vitaminas A, D y K.
Cambios químicos que sufre una droga antes de ser eliminada del organismo.
Es también un mecanismo de disminución de la actividad farmacológica y por ende de la toxicidad del fármaco.
Síntesis Letal
En ocasiones, la biotransformación genera un producto intermediario con una toxicidad mayor a la de la droga administrada.
Profármacos
Productos que al ser administrados, deben biotransformarse para poseer actividad farmacológica (bioactivación).
Con frecuencia, los metabolitos producidos por la biotransformación son más hidrosolubles que el medicamento original.
Cuando una fármaco pasa a través del hígado pueden ocurrir los siguientes procesos:
No ser metabolizado: ocurre en fármacos muy hidrosolubles.

Ser metabolizado: proceso que se realiza en 2 fases.
Fase I
Llamadas también de “funcionalización” consisten en reacciones de oxidación y reducción, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis, que rompen enlaces liberando también nuevos grupos funcionales.
Producen en general un aumento en la polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de estos resultados:
Inactivación.
Conversión de un producto inactivo en otro activo.
Conversión de un producto activo en otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original.
Conversión de un producto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta tóxica.
Fase II
Son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción; en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco.
En la fase I, por lo tanto, se introducen grupos –OH, –NH2 y –COOH, que permiten después las reacciones de conjugación, de las que resultan ácidos y bases orgánicos fuertes.
En definitiva, los productos resultantes tienden a ser compuestos polares, hidrosolubles y, por lo tanto, más fácilmente expulsables por la orina y por la bilis.
Los sistemas enzimáticos se localizan en el retículo endoplásmico de los hepatocitos.
Sistema microsómico
El sistema se encuentra en la fracción microsómica del hígado, que corresponde a las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso; por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e interactuar con los elementos que en ellas asientan, los fármacos deben tener cierto grado de lipofilia.
Catalizan las conjugaciones glucurónicas y la mayor parte de las oxidaciones.
Las reacciones de reducción e hidrólisis son catalizadas tanto por enzimas microsómicas como por no microsómicas.
El componente primario del sistema microsómico hepático es la enzima Citocromo P-450
El citocromo P450 (abreviado CYP en inglés, o CIP en español, o simplemente P450) es una enorme y diversa superfamilia de hemoproteínas que usan un amplio rango de compuestos exógenos y endógenos como sustratos de sus reacciones enzimáticas.
Oxidación microsómica
Este sistema es el más utilizado en el metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan.
Dos tipos de oxidaciones:
Monooxigenasas: Emplean un solo átomo de oxígeno para la oxidación del sustrato.
Mixtooxigenasas: poseen un donante externo de electrones.
Reducción
Son menos frecuentes que las oxidaciones. Se llevan a cabo en medicamentos que contienen grupos disulfuro (S:S), azo (N:N) o nitro (NO2).
Hidrólisis
Las reacciones de hidrólisis son producidas por hidrolasas que se encuentran ampliamente distribuidas en el plasma y los tejidos.

La riqueza de distribución de algunas de estas enzimas influye en la rápida inactivación de los compuestos.
Conjugación
Requieren energía y que el agente de conjugación sea proporcionado por el cuerpo.

Todas estas reacciones resultan en compuestos inactivos.
Conjugación glucurónica.
Conjugación con sulfatos.
Metilación.
Conjugación con aminas endógenas.
Conjugación con ácidos endógenos.
Tipos
Factores que influyen en la biotransformación
Edad: recién nacidos (4 semanas), individuos seniles (incapacidad para sintetizar proteínas).
Sexo: Ratas macho mayor actividad del SME.
Estado nutricional: mal nutridos o bajo inanición.
Estado funcional del hígado.
Especie.
Efecto de primer paso
Cuando se administra un fármaco por vía parenteral, este tiene la oportunidad de actuar primero y luego, a su paso por el hígado, ser inactivado. Pero si se suministra por vía oral, es biotransformado sin haber actuado.
(Eliminación presistémica)
Excreción renal
La nefrona es la unidad renal por la que ocurre la excreción de los fármacos. Las formas básicas de eliminación de medicamentos son:
Filtración glomerular.
Absorción y resorción pasivas en el túbulo distal.
Transporte activo en el túbulo proximal.
Excreción biliar
El hígado excreta las sustancias a través de la bilis. Estas sustancias se eliminan con las heces.
Circulación enterohepática
Junto con la bilis, pueden ingresar al duodeno algunos medicamentos que se reabsorben en alta proporción para volver a pasar al hígado.
Excreción pulmonar
Especialmente importante para excretar los gases.
Excreción por saliva
Los fármacos pasan a la saliva en forma no ionizada. Por la saliva se eliminan muchos fármacos y ésta puede constituir una vía de excreción que constituye una acción colateral del medicamento, a menudo indeseable.
Excreción mamaria
Debido a que el pH de la leche es ligeramente ácido (6,5 a 6,9) con respecto al plasma (7,4), los medicamentos alcalinos tienden a concentrarse en la leche, y llegan a estar 4,5 veces más concentrados en el tejido mamario que en el plasma.
Otras vías de excreción
Algunos fármacos se concentran en grado variable en estómago, intestino, aparato genital y piel. La importancia farmacológica de estas vía son escasas.
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