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Farmacocinética Nanopatículas

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João Paulo Longo

on 5 April 2016

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Transcript of Farmacocinética Nanopatículas

João Paulo Longo
Farmacocinética e Nanobiotecnologia
Farmacocinética
Conceitos Básicos
A Jornada de uma Nanopartícula na Corrente Sanguínea
"Prevenção" da Ativação
do Sistema Complemento
Direcionamento de Nanopartículas
a Tecidos Tumorais
Estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo, desde a sua administração até a sua eliminação.
Pode ser definida como o estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos fármacos ou dos seus metabólitos.
Absorção - transferência de uma droga do seu local de administração para a corrente sanguínea.
Para que possam atuar, as drogas devem atingir concentrações adequadas nos sítios alvo. Desde a absorção, até a biodistribuição, as substâncias movem-se no organismo por dois mecanismos:
Fluxo sanguíneo - longas distâncias;
Difusão de moléculas - espaços curtos.
O fluxo sanguíneo proporciona uma mecanismo rápido de
transferência de drogas por longas distância no organismo.
Condições patológicas podem alterar significativamente o fluxo sanguíneo de um determinado órgão.

Além disso, características anatômicas típicas de cada órgão aumentam ou diminuem a captação da droga pelo órgão.
Difusão de Moléculas - Curtas Distâncias
A distribuição de drogas livre pela corrente sanguínea é determinada pela velocidade e direcionamento do fluxo sanguíneo. Ao contrário, a difusão de moléculas por difusão é determinada pelas suas propriedades físico-químicas.
Para fins didáticos, podemos considerar o organismo um complexo de compartimentos aquosos interconectados, nos quais a concentração da substância tende a ser uniforme.
O movimento entre os compartimentos, é limitados pela presença de barreiras hidrofóbicas, sendo a capacidade de migração por estas barreiras determinante para o tempo de permanência destas drogas no organismo.
O pH influencia a velocidade de passagem de uma substância por uma barreira biológica.
As drogas ácidas são crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou seja, em locais básicos; enquanto as drogas básicas tornam-se crescentemente ionizadas com a diminuição do pH, em locais ácidos.
Biodisponibilidade
Ligação a proteínas plasmáticas
DSPC - 55 C
POPC - -2 C
DOPC - -20 C
O aumento da cadeia de ácido graxo dos fosfolípides aumentam as interações de van der walls e consequentemente aumenta a estabilide entre os lipídios, aumentando a temperatura de transição de fase.
O aumento de ligações duplas (insaturação) do fosfolípide tende a "torcer" a cadeia e aumentar a instabilidade, diminuindo a temperatura de transição de fase.
Alguns sistemas de nanopartículas podem interagir e se ligar transitoriamente com a albumina sérica. Essas intereaçõe interferem com a deposição de opsoninas, modificam a farmacocinética dos fármacos e pode ser direcionadas a determinados tipor de tumores com alta expressão de receptores de albumina.
Interação com
Biomoléculas Plasmáticas
Lipoproteínas são partículas esféricas com diâmetros entre 5-6.000nm. São utilizadas para o carreamento de ácidos graxos, colesterol e fosfolípides pela circulação.
Eventualmente podem interagir com nanopartículas lipídicas e alterar sua farmacocinética.
Sistema Complemento
O sistema complemento consiste em um conjunto de 30 precursores enzimáticos e proteínas de membrana que atuam na eliminação de partículas estranhas no plasma sanguíneo.
Ativação Complemento
por Nanopartículas
Cargas (+/-)
Superfície Hidrofóbica
Superfícies Irragulares
+
-
Via Alternativa
Via Clássica
Etilenoglicol é um álcool com dois grupos-OH
A estratégia melhor estudada para a prevenção de opsoninas em nanopartículas é o recobrimento destas com polímeros hidrofílicos.
Poli-Etilenoglicol
Doxorrubicina 10 mg de custa R$ 90,00;
Doxil 20mg custa R$ 2.000,00
Ambisome 50 mg Injetável, 1 frasco, R$1.600,00;
Anfotericina B 50 mg Injetável, 10 mL, R$ 30,00.
Stealth Liposome
Metabolismo e Excreção
Filtração Glomerular
Fenestras capilares 60-80 nm;

Glicocálice (colágeno/proteoglicana) 200-300 nm;

Espaços entre os podócitos = 4-6 nm;

Partículas com ~5nm são livremente filtradas no glomérulo renal.
Nanopartículas com diâmetro hidrodinâmico menor ou igual a 5 nm são livremente filtradas e excretadas pelo glomérulo renal.
Maioria das nanopartículas utilizadas para fins terapêuticos apresenta tamanho maior que 5 nm, não sendo filtrada na passagem renal. A excreção renal é possível após a degradação primária no fígado e posterior excreção renal.
Quantum dots com 3-6nm de diâmetro tem grande chance de serem excretados pelos rins.
Já foi descrito em algumas situações que partículas teriam o acúmulo tecidual próximos a células mesangiais. Essa acúmulo seria decorrente a filtragem pelas fenestras dos capilares dos glomérulos, e retenção na camada de glicocálice e camada de podócitos.
Captação Hepática
Capilares Sinusoides
Fenestras de 100-150 nm
80-90% das Células do Sistema Fagocítico Mononuclear
A fagocitose ocorre após o contato com as nanopartículas e a superfície das células de Kupfer.
O recobrimento das nanopartículas com opsoninas tendem a facilitar o contato com a superfície do macrófago, favorecendo a fogocitose destas.
A romoção de nanopartículas pelo fígado pode ser atenuada pelo rocobrimento destas com moléculas que diminuam a deposição de opsoninas em sua superfície.
Outra estratégia descrita é a utilização de partículas "vazias", que tendem a saturar a capacidade fagocítica dos macrófagos e reduzir a remoção dos fármacos carreados.
Baço
Capilares Sinusoides
100-150 nm
A retenção de nanopartículas no baço é um evento indesejável, porém é bastante comum.
Uma das consequencias é a a produção de anticorpos contra as nanopartículas.
Estudos já demonstraram que em exposições repetidas de nanopartículas, o tempo de circulação pode ser reduzido pela produção de anticorpos que facilitam a opsonização das mesmas.
Narang AS, Varia S. Role of tumor vascular architecture in drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2011 Jul 18;63(8):640-58.
Hobbs SK, Monsky WL, Yuan F, Roberts WG, Griffith L, Torchilin VP, Jain RK. Regulation of transport pathways in tumor vessels: role of tumor type and microenvironment. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 14;95(8):4607-12.
Jain RK, Stylianopoulos T.Delivering nanomedicine to solid tumors. Nat Rev Clin Oncol. 2010
Bertrand N, Leroux JC. The journey of a drug-carrier in the body: an anatomo-physiological perspective. J Control Release. 2012.
100-150 nm
100-150 nm
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