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SINAPSIS INMUNITARIA

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Alejandro Hernandz

on 5 October 2012

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Transcript of SINAPSIS INMUNITARIA

SINAPSIS INMUNITARIA Y VIAS DE SEÑALIZACION ¿El complejo RLT consta de...?


Menciona 2 coestimuladores de la sinapsis inmunitaria: INTRODUCCION Cuando el complejo RLT reconoce a los peptidos asociados al CPH sobre la CPA, varias proteinas de la superficie de los linfocitos T y moleculas transmisoras de señales son movilizadas a la zona de contacto.
Sinapsis inmunitaria o AASM AASM AASM-P AASM-C CORRECEPTORES (CD4 o CD8) ENZIMAS (PKC) Y PROTEINAS ADAPTADORAS COESTIMUADORES (CD28,CD40L,CD2) INTEGRINAS (LFA 1) COMPLEJO RLT
(RLT, CD3 y Z) BALSAS LIPIDICAS Funciones de las sinapsis inmunitarias durante y después de la activación del linfocito T La activación de los linfocitos T debe superar los problemas de una afinidad de los RLT por los ligandos péptido CPH, y la presencia de pocas moléculas CPH que presentan cualquier peptido sobre una CPA. La sinapsis puede ser un punto importante para el recambio de las moléculas transmisoras de señales, principalmente por ibicuitinacion y liberación hacia los endosomas tardíos y los lisosomas.
En las sinapsis se produce la liberación de gránulos secretores que contienen perforina y granzimas desde los LTC hasta otras células especificas.
Las interacciones CD40-CD40L son facilitadas por la acumulación de estas moléculas. La transmisión de señales del RLT y del coestimulador se inicia en estas balsas e induce reorganizaciones del citoesqueleto que permiten que las balsas confluyan y formen la sinapsis inmunitaria. RECLUTAMIENTO Y ACTIVACION DE LAS PROTEINAS ADAPTADORAS La enzima ZAP-70 activada fosforila a las tirosinas de varias proteínas adaptadoras (como LAT) que son capaces de unirse a moléculas transmisoras de señales ... Despues del reconocimiento del antigeno hay agregacion de los complejos RLT con los correceptores. La cinasa Lck asociada a CD4 se activa y fosforila a las tirosinas ITAM de las cadenas Z ZAP-70 se une a las fosfotirosinas de las cadenas Z y ella misma es fosforilada y activada Los adaptadores se convierten en puntos de anclaje para enzimas celulares como PLCg1 y factores de intercambio que activan a Ras y a otras proteínas G pequeñas proximales a las MAP cinasas, y estas enzimas activan diversas respuestas celulares Las proteínas adaptadoras contienen estructuras, o dominios, que se unen a otras proteínas. Estos dominios incluyen estructuras que se unen a lo dominios SH2 y SH3 y dominios de unión a fosfotirosinas.
Las tirosinas fosforiladas de LAT actúan como puntos de anclaje para los dominios SH2 de otras proteínas adaptadoras y enzimas
LAT también contiene regiones ricas en prolina que se unen a los dominios SH3 de otras proteínas. RLT, CD3, Cadenas Z CD28 y CD2 Via MAPK La enzima LAT fosforilada se une a PLCg1 una enzima fundamental en la activación de los linfocitos T, así como el reclutamiento de proteínas adaptadoras como SLP-70 y Grb-2 LAT actúa aproximando diversos componentes distales de las vías de transmisión de señales del RLT a los activadores proximales La función de muchos adaptadores depende de la fosforilacion de sus tirosinas por la enzima ZAP-70 activa, solo el reconocimiento del antígeno* activa las vías de transducción de señales que llevan a las respuestas funcionales de los linfocitos T. Via de transmision de señales de MAPK (cc) image by nuonsolarteam on Flickr Vias de transmision de señales mediadas por Ca y PKC La vía de Ras se activa en los linfocitos T después de la ocupación de los linfocitos T, lo que lleva a la activación de la cinasa activada por el receptor extracelular (ERK) miembro de las MAP y finalmente a la activación de los factores de transcripción distales. Ras es un miembro de la familia de proteínas G que participa en diversas respuestas de activación en diferentes tipos celulares. Ras esta unido a la membrana mediante lípidos unidos covalentemente GDP - Forma inactiva de Ras GTP - Forma activa de Ras, puede reclutar o activar a varias enzimas celulares El mecanismo de activación de Ras en los linfocitos T implica a las proteínas adaptadoras LAT y Grb-2 . Cuando LAT es fosforilado por ZAP-70 actúa como punto de anclaje para el dominio SH2 de Grb-2 Una vez unido a LAT, Grb-2 recluta hasta la membrana el factor de intercambio de GTP/GDP de Ras denominado Sos* Esto genera la forma de Ras unida a GTP (Ras-GTP) que después activa a un miembro de una familia de enzimas denominadas MAP cinasas. Hay 3 importantes MAP cinasas en los linfocitos T, y el prototipo es la enzima ERK La enzima ERK activada se trasloca al núcleo y fosforila a una proteína denominada Elk--> estimula la transcripción de Fos, un componente del factor de transcripción de la proteína de activación AP-1 Que son las balsas lipidicas? En paralelo a la activacion de Ras mediante el reclutamiento de Grb-2 y Sos, tambien reclutan y activan una proteina de intercambio GTP/GDP llamada Vav Vav actúa sobre Rac, activándola (Rac-GTP) Rac-GTP --> activa JNK (cinasa amino terminal c-Jun)(SAP*) JNK activada --> fosforila a c-Jun el segundo componente del factor de transcripcion AP-1. P38* Regulación Las actividades de ERK y JNK son inactivadas finalmente por la acción de tirosina/ treonina fosfatasas. Inducidas o activadas por las propias enzimas ERK y JNK lo que proporciona un mecanismo de retroalimentacion negativa para finalizar la activacion de los linfocitos T NF kB AP-1 NFAT PLCg1 ya fue reclutada por LAT con las tirosinas fosforiladas
--> La enzima es fosforilada por ZAP-70 y por otras cinasas como la Itk PLCg1 fosforilada cataliza la hidrolisis de un fosfolipido de la membrana denominado PIP2, generando 2 productos de escision: Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) Diacilglicerol (DAG) IP3 produce un rápido aumento del calcio libre citosolico IP3 difunde a través del citosol hasta el RE, donde se une con su receptor y estimula la liberación de los depósitos de Ca, secuestrados en sistemas de membrana 100 nM (reposo) --> 600 a 1000 nM La salida de calcio del RE activa un canal iónico de la membrana plasmática activado por los depósitos "CRAC" (Calcio activado por la liberación de calcio), que facilita la entrada de calcio extracelular . El calcio citosolico libre actúa como molécula transmisora de señales al unirse a una proteína reguladora ubicua dependiente del calcio denominada calmodulina Los complejos calcio-calmodulina activan a varias enzimas, incluyendo una serina/treonina fosfatasa denominada calcineurina importante para la activación de factores de transcripción. DAG DAG es el segundo producto de la escisión de PIP2. activa la enzima PKC DAG es hidrofobo. y permanece en la membrana en la que se forma. La combinación de un calcio libre elevado y de DAG activa a ciertas isoformas de la PKC asociada a la membrana La isoforma PKC(-) esta localizada en la sinapsis inmunitaria y activa y trasloca al núcleo el factor de transcripción NF-kB MALT1 Bcl-10 CARMA1 Activación de factores de transcripción Las enzimas generadas por la transmisión de señales del RLT activan factores de transcripción que se unen a regiones reguladoras de numerosos genes de LT y de esta forma potencian la transcripción de genes. Necesario para la expresión de los genes de IL-2,IL-4, TNF y otras citocinas NFAT1 y NFAT2 se encuentran en los LT NFAT es activado por la fosfatasa dependiente de calcio-calmodulina calcineurina La calcineurina desfosforila el NFAT citoplasmático --> permite que el NFAT se trasloque al núcleo. En el núcleo NFAT se une a las regiones reguladoras de los genes de IL-2,IL-4 y otras citocinas --> asociado al FT AP-1 AP-1 es el nombre de la familia de factores de unión al ADN formada por dímeros que se unen entre si mediante una estructura denominada cremallera de leucinas. Esta formado por Fos y Jun . La activación de AP-1 típicamente supone la síntesis de proteína Fos y fosforilacion de la proteína Jun AP-1 se asocia a otros factores de transcripción como NFAT, y actúa mejor en combinación con NFAT. La transcripción y síntesis de Fos se pueden potenciar por la vía de ERK y por PKC Son homodimeros o heterodimeros de proteínas que son homologas al producto de un protoncogen celular llamado c-rel, importantes en células de la inmunidad innata En reposo NF-kB esta en el citoplasma formando un complejo con otras proteínas denominadas inhibidores de kB (IkB) que bloquean su entrada al núcleo. Las señales del RLT dan lugar a la fosforilacion de la serina de IkB, y después a su ubicuitinacion y degradación proteosomica. IkB-cinasas : responsables de la fosforilacion de IkB Bioquímica de la coestimulacion Las señales coestimuladoras suministradas por los correceptores , como CD28, cooperan con las del RLT para potenciar la activación de los FT. La cola citoplasmática de CD28 incluye una estructura que contiene tirosina que, después de su fosforilacion puede reclutar a la subunidad reguladora de la PI-3-cinasa. También contiene dos estructuras ricas en prolina
una se puede unir a la cinasa de la familia Tec Itk
la otra se une a la cinasa de la familia Src Lck *Una mutacion en el motivo de union a Lck anula la capacidad de CD28 de conducir la expresion del gen de la IL-2 La agregación de CD28 inducida por anticuerpos o la unión de los coestimuladores B7 puede activar a la PI3K y facilitar la activación de la via de Ras/MAP cinasa ERK, así como la activación de la cinasa Akt La PI3K , crea moleculas de PIP3 que contribuye al reclutamiento y activacion de la Itk, PLCg y a una PDK1 PDK puede fosforilar y activar a Akt --> Akt inactiva proteinas proapoptsicas y activando factores antiapoptosicos, contribuyendo a la supervivencia celular. Todas estas vías favorecen la supervivencia , la producción de citocinas y la proliferación de los Linfocitos T.

CD28 También puede bloquear señales inhibidoras en los linfocitos T La calmodulina es inhibida por las inmunofilinas (ciclofilina y FKBP), y de esta forma bloquean la traslocacion de NFAT hacia el nucleo ATENUACION DE LAS SEÑALES DE LOS LINFOCITOS T La transmision de señales inhibidoras de los Linfocitos T incluyen: Reclutamiento de tirosinas fosfatasas como SHP-1 La activacion de receptores inhibidores de la familia de CD28 El reclutamiento de proteinas conocidas como E3 ubicuitina ligasas RECEPTORES INHIBIDORES DE LA FAMILIA CD28 DEGRADACION DE LAS PROTEINAS TRANSMISORAS DE SEÑALES DEPENDIENTE DE LA UBICUITINA El prototipo de receptor inhibidor de la familia CD28 es CTLA-4 (o CD152) Los ratones con inactivacion génica de CTLA-4 presentan reacciones inflamatorias sistémicas intensas en múltiples tejidos con acumulación de linfocitos activados en órganos linfáticos. El resultado mostró que CTLA-4 participa en el mantenimiento de la ausencia de reactividad La mayoría de la CTLA-4 asociado a las células esta normalmente en vesículas intracelulares, y es reclutado rápidamente hasta la sinapsis inmunitaria en el momento de activación del linfocito T. Así CTLA-4 puede:
inhibir competitivamente la capacidad de CD28 de unirse a B7
puede reclutar una fosfatasa ( SHP- 2 ) hasta la sinapsis y de esta forma bloquear la fosforilacion de las cadenas (Z) CTLA-4 tiene 50 veces mas afinidad por B7 que CD 28 Las infecciones activan la expresión de B7, lo que da lugar a la unión de CD28 Los linfocitos T vírgenes expresan CD28 para iniciar sus respuestas pero en fases posteriores se expresa mas CTLA-4 y su union a B7 para finalizar las respuestas. El otro receptor de la familia CD28 es PD-1
Es inducido en los linfocitos T, B y monocitos después de la activación de estas células.
PD-1 tiene 2 ligandos PD-L1 y PD-L2, que son homólogos a B7-1 y B7-2 Las porciones de ubicuitina unidas a las proteínas las marcan para su degradación, pero en algunos casos esta modificación también puede potenciar la transmisión de señales sin marcar las proteínas para su degradación Las ubicuitina ligasas E3 son enzimas que unen porciones de ubicuitina a proteínas diana especificas Varias ligasas E3 median la degradación dirigida de moléculas transmisoras de señales y son componentes de la maquinaria celular que atenúa la transmisión de señales de los linfos T Cbl-b es el prototipo de estas ligasas En ratones con inactivacion génica que careceen de Cbl-b, los linfocitos T responden al antígeno incluso sin coestimulacion por CD28 y producen cantidades elevadas de IL-2 --> Autoinmunidad como consecuencia de la activacion excesiva de linfocitos T.
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