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CASCADA DE LA COAGULACIÓN

5 "AMLC"
by

paulina quiroz

on 22 November 2012

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CASCADA DE COAGULACIÓN QUE ES LA COAGULACIÓN? FORMACIÓN DEL FACTOR XIa PLAQUETAS. Importancia en la coagulación FACTORES DE COAGULACIÓN Dos vías llevan a la formación de un coágulo de fibrina: la vía intrínseca y la vía extrínseca. Aunque las dos son iniciadas por mecanismos diferentes, las dos convergen en una vía común que lleva a la formación del coágulo. . ETAPAS DE LA CASCADA DE LA COAGULACIÓN Recibe este nombre debido a que antiguamente se pensaba que la sangre era capaz de coagular "intrínsecamente" por esta vía sin necesidad de contar con la ayuda de factores externos. Actualmente se sabe que esto no es exactamente así. De hecho la vía extrínseca es la que realmente inicia el proceso y la vía intrínseca sirve de amplificación y seguridad del proceso hemostático. VÍA INTRÍNSECA En esta etapa participan cuatro proteínas: Precalicreína, Quininógeno de alto peso molecular (HMWK) y los factores XII y XI. Esta etapa no requiere de iones calcio. Recibió este nombre debido a que fue posible notar desde un primer momento
que la iniciación de esta vía requería de factores ajenos a la sangre. HEMOSTASIA Hemostasia o hemostasis es el conjunto de mecanismos aptos para
detener los procesos
hemorrágicos; en otras palabras, es
la capacidad que tiene un organismo de hacer que la sangre en estado líquido
permanezca en los vasos sanguíneos. VÍA COMÚN Llegando al punto en que se activa el factor X, ambas vías confluyen en la llamada vía común.
La vía común termina con la conversión de fibrinógeno en fibrina, y el posterior entrecruzamiento de la misma estabilizando el coágulo.
La vía común implica tres etapas: Se denomina coagulación al proceso por el cual la sangre pierde su liquidez, tornándose similar a un gel y luego sólida, sin experimentar un verdadero cambio de estado. Este proceso es debido, a que una proteína soluble que normalmente se encuentra en la sangre, el fibrinógeno, experimenta un cambio químico que la convierte en insoluble y con la capacidad de entrelazarse con otras moléculas iguales, forman enormes agregados macromoleculares en forma de una red tridimensional. El fibrinógeno, una vez transformado, recibe el nombre de fibrina. La coagulación, es por lo tanto, el proceso enzimático por el cual el fibrinógeno soluble se convierte en fibrina insoluble, capaz de polimerizar y entrecruzarse. Un coágulo es, por lo tanto, una red tridimensional de fibrina que eventualmente ha atrapado entre sus fibras a otras proteínas, agua, sales y hasta células sanguíneas. Las plaquetas son vitales para la coagulación sanguínea. Se crean en la médula ósea y circulan por la sangre hasta que son necesarias. Cuando se daña un vaso sanguíneo, las plaquetas se unen a él ayudadas por el factor von Willebrand, que actúa como una especie de"pegamento" y se agregan unas a otras ayudadas por sustancias que favorecen esta agregación y forman un coágulo que tapa el vaso sanguíneo lesionado. Todo esto forma parte de la hemostasis, las plaquetas deben adherirse al colágeno expuesto, liberar los contenidos de sus gránulos y agregarse. La adhesión plaquetaria al colágeno expuesto en las superficies endoteliales de las células es mediada por el factor von Willebrand cuando la herida ha sido reparada y ya no es necesario el coágulo, se activa la fibrinolisis y desaparece. Proceso de coagulación Implica toda una serie de reacciones
enzimáticas encadenadas Amplificándose en cada paso: un par de moléculas
iniciadoras activan un número algo mayor de
otras moléculas, las que a su vez activan
un número aún mayor de otras moléculas, etc. En esta serie de reacciones intervienen más
de 12 proteínas, iones de Ca2+ y
algunos fosfolípidos de
membranas celulares. A cada uno de estos compuestos
participantes en la cascada de coagulación
se les denomina
"Factor" y comúnmente
se lo designa por un
número romano elegido de acuerdo
al orden en que fueron descubiertos. Factor I: Fibrinógeno, Se convierte en fibrina por acción de la trombina. La fibrina constituye la red que forma el coágulo.

Factor II: Protrombina, Media la unión del factor VIII:C a plaquetas. Su ausencia causa la Enfermedad de Von Willebrand.

Factor III: Se libera con el daño celular; participa junto con el factor VIIa en la activación del factor X por la vía extrínseca.

Factor IV: Median la unión de los factores IX, X, VII y II a fosfolípidos de membrana.

Factor V: Potencia la acción de Xa sobre la protrombina

Factor VI: --

Factor VII: Participa en la vía extrínseca, forma un complejo con los factores III y Ca2+ que activa al factor X Factor VIII: Factor antihemofílico. Indispensable para la acción del factor X (junto con el IXa). Su ausencia provoca hemofilia A.

Factor IX: Factor Christmas. Convertido en IXa por el XIa. El complejo IXa-VIII-Ca2+ activa al factor X. Su ausencia es la causa de la hemofilia B.

Factor X: Factor Stuart-Prower . Activado por el complejo IXa-VIII-Ca2+ en la vía intrinseca o por VII-III-Ca2+ en la extrínseca, es responsable de la hidrólisis de protrombina para formar trombina.

Factor XI: Tromboplastina plasmática o antecedente trombo plastínico de plasma, Convertido en la proteasa XIa por acción del factor XIIa; XIa activa al factor IX. Su ausencia es la causa de la hemofilia C.
Factor XII: Factor Hageman. Se activa en contacto con superficies extrañas por medio de calicreína asociada a quininógeno de alto peso molecular; convierte al factor XI en XIa.
Factor XIII: Pretransglutaminidasa o factor Laili-Lorand. Activado a XIIIa, también llamado transglutaminidasa, por la acción de la trombina. Forma enlaces cruzados entre restos de lisina y glutamina contiguos de los filamentos de fibrina, estabilizándolos. FORMACIÓN DE FIBRINA El fibrinógeno (factor I) es una glicoproteína compuesta
por seis cadenas polipeptídicas: dos A-alfa, dos B-beta y dos gamma;
unidas entre sí por puentes disulfuro Las vías intrínseca y extrínseca son las vías de iniciación de la cascada, mientras que la vía común es hacia donde confluyen las otras dos desembocando en la conversión de fibrinógeno en fibrina. Esta división es un tanto arbitraria y tiene más que ver con las deficiencias de las técnicas que en su momento se utilizaron para desentrañar los mecanismos implicados, que con lo que ocurre realmente en una lesión vascular; ya que en este último caso se establecen varias interrelacciones entre las vías de iniciación. MECANISMO BASICO Cada reacción de estas vías da como resultado el ensamblado de un complejo compuesto por una enzima (factor de coagulación activado), un sustrato (proenzima de un factor de coagulación) y un cofactor que actúa posibilitando la reacción. Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipídica y se mantienen unidos por medio de puentes formados por iones Ca2+. Por lo tanto la reacción en cascada tiende a producirse en un sitio donde este ensamblaje puede ocurrir; por ejemplo sobre la superficie de plaquetas activadas. Tanto la vía intrínseca como la vía extrínseca desembocan en la conversión del factor X en Xa (la letra "a" como subíndice "a" significa "activado") punto en el que se inicia la vía común. El proceso de coagulación en esta vía se desencadena cuando la sangre entra en contacto con una superficie "extraña", es decir, diferente al endotelio vascular. En el caso de una lesión vascular, la membrana basal del endotelio o las fibras colágenas del tejido conectivo, proporcionan el punto de iniciación En general las superficies polianiónicas (cargadas negativamente) pueden cumplir el mismo papel, tanto materiales orgánicos como la celulosa, o no orgánicos como el vidrio, el caolín o algunas resinas pueden actuar como desencadenantes de la reacción Estos cuatro factores se adsorben sobre la superficie cargada negativamente, formando el complejo cebador o de iniciación. De estos factores el XII funciona como verdadero iniciador, ya que si bien es una proenzima, posee una pequeña actividad catalítica que alcanza para activar a la precalicreína convirtiéndola en calicreína. En segunda instancia la calicreína actúa catalíticamente sobre el factor XII para convertirlo en XIIa, una enzima muchísimo más activa. La actividad catalítica de la calicreína se ve potenciada por el HMWK Por último la proteasa XIIa actúa sobre el factor XI para liberar XIa. FORMACIÓN DEL FACTOR IXa El factor IX se encuentra en el plasma como una proenzima. En presencia de iones Ca2+ el factor XIa cataliza la ruptura de una unión peptídica en la molécula del factor IX para formar un glucopéptido de 10 KDa y liberar por otro lado al factor IXa. FORMACIÓN DEL FACTOR Xa Sobre la membrana de las plaquetas se forma un complejo constituido por los factores IXa, X y VIII. Los residuos gamma-carboxiglutamato de los factores IXa y X actúan como quelantes del ion Ca2+, permitiendo que estos componentes formen un complejo unido por medio de puentes de iones calcio y ayudando a que el complejo se ancle a los fosfolípidos de membrana. Primero se unen los factores X y IXa a la membrana y luego se une el VIII. El factor VIII es en realidad un homorodímero, formado por cuatro cadenas proteicas, cada una codificada por un gen diferente (VIII:C y VIII:R). El componente VIII:C es conocido como "componente antihemofílico" y actúa como cofactor del IXa en la activación del factor X, el componente VIII:R es el que permite la unión del factor VIII al complejo. La ausencia del componente antihemofílico causa hemofilia A. El complejo formado por los factores IXa-X-VIII-Fosfolípidos y Ca2+ actúa sobre el factor X para convertirlo en Xa VÍA EXTRÍNSECA Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos de tejidos, se genera muy rápidamente factor Xa. En este caso la activación de la proenzima X es mediada por un complejo formado por factor VII, Ca2+ y factor tisular unido a fosfolípidos provenientes de las membranas celulares rotas y de las plaquetas (antiguamente este complejo factor tisular-fosfolípidos era conocido como tromboplastina). El factor tisular es una lipoproteína sintetizada en el endotelio de los vasos sanguíneos de todos los tejidos, aunque es especialmente abundante en pulmón, cerebro y placenta. El factor tisular se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las células endoteliales y es secretado en respuesta a una lesión, o bajo el efecto de algunas citoquinas tales como el Factor de Necrosis Tumoral, InterLeucina o por endotoxinas bacterianas. La vía extrínseca es muy rápida, se cumple en apenas unos segundos y comprende dos pasos; mientras que la intrínseca insume varios minutos. FORMACIÓN DEL FACTOR VIIa En primera instancia el factor VII se une a la porción fosfolipídica del factor tisular gracias a sus residuos gamma-carboxiglutamato, utilizando iones Ca2+ como puentes. Este complejo provoca la activación del factor VIIa. FORMACIÓN DEL FACTOR Xa El complejo VIIa-III-Ca2+ actúa sobre el factor X convirtiéndolo en la proteasa activa Xa. En este punto termina la vía extrínseca y se inicia la vía común Un vaso sanguíneo es una estructura hueca y tubular que conduce la sangre impulsada por la acción del corazón. Los vasos sanguíneos se clasifican en tres grupos:

Las arterias son las encargadas de llevar la sangre desde el corazón a los órganos, transportando el oxígeno y los nutrientes. Esta sangre se denomina arterial u oxigenada en la circulación mayor y tiene un color rojo intenso. Las arterias tienen las paredes gruesas y ligeramente elásticas, pues soportan mucha presión. Los músculos de sus paredes, , les permiten contraerse y dilatarse para controlar la presión arterial y cantidad de sangre que llega a los órganos. Venas: llevan la sangre desde los órganos y los tejidos hasta el corazón y desde este a los pulmones, donde se intercambia el dióxido de carbono con el oxígeno del aire inspirado, . Esta sangre se llama venosa y es de color más oscuro. Poseen válvulas unidireccionales que impiden el retroceso de la sangre. Capilares: Vasos de paredes muy finas, que comunican las arterias con las venas. Se caracterizan por el intercambio de sustancias entre sangre y tejidos. La hemostasia permite que la sangre circule libremente por los vasos y cuando una de estas estructuras se ve dañada, permite la formación de coágulos para detener la hemorragia, posteriormente reparar el daño y finalmente disolver el coágulo. FORMACIÓN DE TROMBINA La trombina (también llamada factor II a) es una proteasa generada por la ruptura de la cadena proteica de la proenzima protrombina (factor II), una glicoproteína constituida por 582 aminoácidos y con 12 puentes disulfuro intracatenarios. La trombina se activa luego de que la proteasa Xa hidroliza dos uniones peptídicas de la protrombina. La trombina es una serina-proteasa similar a la tripsina, pero mucho más selectiva. Ataca casi de manera exclusiva las uniones arginina con un aminoácido cargado positivamente en sus sustratos. La conversión de protrombina a trombina debida al factor Xa se acelera notablemente por la formación de un complejo con el factor Va y Ca2+ sobre la superficie de las membranas plaquetarias (fosfolípidos de membrana). El factor Xa y la protrombina
se adsorben sobre la membrana
utilizando
iones Ca2+ como puentes.
El factor Va se une a la
protrombina
acelerando la reacción El factor Va se produce por
la acción de la trombina sobre el
factor V en un claro ejemplo de una
reacción que va acelerándose a
medida que progresa
(reacción autoacelerada). Estas cadenas son muy ricas en aspartato y glutamato,
además las cadenas B-beta poseeen
en esta región residuos tirosina-O-sulfato formados postraduccionalmente. Estos residuos con una alta tendencia a adquirir carga negativa contribuyen a formar
una región central con una muy alta densidad de carga. Esta región electronegativa central es la responsable
de la repulsión entre moléculas de fibrina
que las mantiene en solución. La trombina ataca los enlaces arginina-glicina presentes en estos "cabos libres", separando cuatro péptidos; dos segmentos A de 18 aminoácidos cada uno, y dos segmentos B de 20 aminoácidos . A estos péptidos se los suele denominar "fibrinopéptidos". Al eliminarse los fibinopéptidos desaparecen
las fuerzas de repulsión intermoleculares con lo
que los monómeros de fibrina tienden a agruparse
espontáneamente formando asociaciones
altamente ordenadas. ENTRECRUZAMIENTO DE LA FIBRINA Los haces paralelos de
fibrina polimerizada
forman una asociación laxa,
que se encuentra en equilibrio
con la forma monomérica
de la molécula por lo que sería imposible
que cumplieran
su papel de formar un coágulo
estable sin reforzar esta
estructura por medio de
enlaces covalentes
entre hebras vecinas La formación de estos "puentes"
covalentes intercatenarios
es catalizada por la enzima
transglutaminasa La transglutaminidasa cataliza la formación de enlaces amida entre restos glutamina y lisina de hebras próximas entre sí. En la reacción se libera amoníaco en forma de ion amonio Esta enzima se forma a partir del factor XIII por acción de la trombina. REGULACIÓN Y MODULACIÓN
DE LA CASCADA Debido a que la cascada de coagulación consiste en una serie de reacciones que van amplificándose y acelerándose en cada paso, es lógico pensar que debe existir algún mecanismo de regulación; un "freno" a la reacción en cadena; ya que de progresar sin control en pocos minutos podría provocar un taponamiento masivo de los vasos sanguíneos Varios mecanismos intervienen en la regulación de la cascada de reacciones: El flujo sanguíneo normal, arrastra a los factores activados, diluyendo su acción e impidiéndoles acelerarse. Esta es una de las razones por las cuales cuando existe estasis del flujo sanguíneo se favorece la formación de trombos. El hígado actúa como un filtro quitando de la sangre en circulación los factores activados e inactivándolos Existen además algunas proteasas que degradan específicamente a ciertos factores activados, y otras que ejercen acciones inhibitorias sobre factores activos. PROTEINA C La proteína C es una proenzima que se encuentra normalmente en el plasma, y cuya síntesis en el hígado es dependiente de la vitamina K Es interesante notar el triple papel que
desempeña la trombina:
cataliza la formación de fibrina, Esta proteína es convertida
en una proteasa
activa por la acción de
la trombina. La proteína Ca actúa
específicamente
degradando a los factores
Va y VIIIa, con lo que limita
la proyección
de la cascada activa a la enzima responsable de su entrecruzamiento, Y una vez que el proceso de coagulación y estabilización del coágulo está en marcha; ejerce acciones tendientes a limitarlo. ANTITROMBINA III La antitrombina III es una glicoproteína de 60 Kda sintetizada en el hígado sin depender de la vitamina K, es considerada la principal inhibidora de la coagulación. Esta proteína actúa inhibiendo irreversiblemente a varios factores procoagulantes activos, el principal de los cuales es la trombina; aunque también actúa sobre la calicreína y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La acción de la antitrombina es notablemente aumentada por el heteropolisacárido heparina La heparina se encuentra en el endotelio de los vasos sanguíneos y en los gránulos de las células cebadas, tiene una poderosa acción anticoagulante ya que facilita la unión de la antitrombina III con los factores procoagulantes activos. Existen otras anti-proteasas sanguíneas que también ejercen acción anticoagulante aunque menos potente tales como la alfa2 macroglobulina y la alfa1 antitripsina. FIBRINOLISIS Después de que el coágulo se
ha establecido, comienza
la reparación de los tejidos afectados con el proceso de cicatrización.
Para hacer posible esto el coágulo es colonizado por células que formarán nuevos tejidos y en el proceso va siendo degradado. La degradación de la fibrina (fibrinólisis), componente mayoritaria del coágulo, es catalizada por la enzima plasmina, una serina proteasa que ataca las uniones peptídicas en la región triple hélice de los monómeros de fibrina. La plasmina se genera a partir del plasminógeno, un precursor inactivo; activándose tanto por la acción de factores intrínsecos (propios de la cascada de coagulación) como extrínsecos, el más importante de los cuales es producido por el endotelio vascular. Se le denomina "activador tisular del plasminógeno" La habilidad del cuerpo para controlar el flujo de sangre luego de una lesión vascular es un componente indispensable de la supervivencia. El proceso de la coagulación sanguínea y luego la disolución del coágulo, seguido por una reparación del tejido lesionado, se denomina hemostasis. La hemostasis se conforma de 4 eventos principales que ocurren en un orden determinado luego de la pérdida de la integridad vascular:

1. La fase inicial del proceso es la constricción vascular. Esto limita el flujo sanguíneo al área de la lesión 2. A continuación, se activan las plaquetas por la trombina y se agregan en el sitio de la lesión, formando un tampón temporario y flojo conformado de plaquetas. 3. Para asegurar la estabilidad del tampón flojo inicial, se forma una malla de fibrina (también llamada un coágulo) que recubre al tampón. Si el tampón únicamente contiene plaquetas se denomina un trombo blanco; si glóbulos rojos están presentes se lo denomina un trombo rojo 4. Finalmente, el coágulo debe ser disuelto para que el flujo sanguíneo normal pueda resumir luego de que se repare el tejido. La disolución del coágulo ocurre a través de la acción de la plasmina Ambas vías son complejas e incluyen varias proteínas diferentes denominadas factores de la coagulación PRUEBAS DE COAGULACIÓN SANGUINEA * Tiempo de sangría * Tiempo de protrombina (TP) * Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) DESORDENES DE LA COAGULACIÓN Los defectos en el proceso de la hemostasis que llevan a los desórdenes de la coagulación, han sido identificados a nivel de las proteínas de la cascada de coagulación, activación y función plaquetaria, activación por contacto y función de la antitrombina. Hemofilia A Hemofilia B Desórdenes del Fibrinógeno y el Factor XIII Enfermedad de von Willebrand Deficiencia en la Antitrombina
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