COCOS GRAM POSITIVOS

CLASIFICACIÓN Y CARACTERÍSTICAS COMUNES

En la tinción de Gram (tinción con cristal violeta-fijación con yoduro-decoloración con cetona), las grampositivas no se decoloran, mientras que las

gramnegativas si lo hacen.

La diferencia esencial entre esos dos tipos de células está por tanto en su resistencia a la

decoloración. En las bacterias gram-negativas, la mezcla de alcohol/acetona es un solvente lipídico y disuelve la membrana exterior de la pared de la célula. La delgada capa de

peptidoglicano es incapaz de retener el de complejo cristal violeta-yodo y la célula se decolora.

Las células grampositivas, a causa de sus paredes celulares más espesas , no son permeables al disolvente, provocando que el de complejo cristal violeta-yodo quede atrapado dentro de la

pared celular.

Estafilococo aureus

MECANISMOS DE RESISTENCIA

• Resistencia a penilcilina:

Penicilinasa inducible codificada por el gen bla.

• Resistencia a meticilina:

Independiente de las betalactamasas.

Adquisición del gen mecA, que codifica

una PBP2 adicional denominada PBP2a.

La PBP2a tiene escasa afinidad por el

betalactámico y, en su presencia,

sustituye a la PBP2 original en la función de

transpeptidación para la síntesis de

peptidoglucano. Se asocia a resistencia a multiples antibióticos, como quinolonas, aminoglucósidos, tetraciclinas.

• Resistencia intermedia vancomicina

Mutaciones cormosómicas que generan

engrosamiento de la pared celular con un

elevado número de teminales D-ala D-ala

libres, éstas actúan como señuelo, atrapando

las moléculas de vancomicia antes de alcanzar

su objetivo en la pared celular

• Resistencia de alto nivel a vancomicina

Adquisición del gen VAN A que codifica el cambio

de la terminal D-ala D-ala por D-ala D-lac

• Eritromicina metilasa (MLEb)

Gen que codifica la resistencia a macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B frente a la exposición, principalemente, a eritromicina.

• Resistencia a quinolonas:

Tiene dos mecanismos:

1) Sobreexpresión de bombas de eflujo

2) Modificación estructural de la girasa y la topisomerasa IV: implica dos mutaciones consecutivas, la primera, en la topoisomerasa conduce a un aumento ligero de la CIM y va seguida de una segunda mutación de la girasa que combinada a la anterior le confiere alta resistencia

S.aureus MTS

• La actividad de los betalactámicos disminuye en presencia de un inóculo de S. aureus elevado porque la multiplicación bacteriana se enlentece, se modifica la expresión de algunas PBP y aumenta la concentración local de betalactamasas. La importancia del efecto inóculo es proporcional a la sensibilidad a la hidrólisis por las betalactamasas. Si el inóculo es elevado, la CMI de cefazolina puede aumentar más de 32 veces.

• El tratamiento de elección para las infecciones estafilocóccicas graves es, en la mayoría de los lugares, la cloxaciclina, no disponible en nuestro país. Se usa en su lugar cefalotina, que es más resistente a betalactamasas que cefazolina y en infecciones graves se sinergia con aminoglucósidos para bajar el inóculo bacteriano inicial, siempre en dosis máximas a intervalos cortos o en infusión continua.

S.aureus MTR

• Vancomicina tiene actividad bactericida frente a S. aureus, tiempo-dependiente, más lenta que la ejercida por los betalactámicos.
• Vancomicina tiene efecto inóculo. In vitro, la actividad bactericida prácticamente desaparece cuando la densidad de población de S. aureus es de 109 UFC/mL. La exposición a vancomicina de cepas de S. aureus toxigénicas, induce la expresión y liberación de exotoxinas como la TSST-1 y la LPV23. Vancomicina pierde actividad en condiciones de anaerobiosis y es poco o nada activa frente a población bacteriana intracelular y frente a variantes de colonia pequeña. Así mismo, la actividad sobre biopelículas es muy reducida, tanto in vitro como en modelos experimentales de infección sobre implantes. En presencia de líquido de diálisis peritoneal vancomicina pierde la actividad bactericida.
• Continúa siendo el tratamiento de elección para infecciones graves (bacteriemia/endocarditis) con una dosis de carga de 20-30mg/kg seguida de 15 mg/kg cada 8-12 hs. No está recomendada la asociación inicial con genta o rifa excpeto para EI de válvula protésica.
• Las últimas revisiones remarcan la importancia de la dosificación adecuada como principal predictor de éxito.

• Daptomicina es un lipopéptido que tiene actividad bactericida sobre población bacteriana en fase de crecimiento logarítmico. A concentraciones elevadas es así mismo activa sobre población en fase de crecimiento estacionario. El efecto bactericida es rápido y dependiente de la concentración.
• La actividad de la daptomicina depende de la unión a cationes de calcio cargados positivamente que actúan como un péptido catiónico antimicrobiano. La interacción del complejo daptomicina-calcio con la membrana celular bacteriana, cuya carga es usualmente negativa debido a los grupos fosfato en los fosfolípidos, genera una perturbación fisiológica y estructural que lleva a la muerte celular
• Los resultados del tratamiento con daptomicina tendieron a ser mejores que los obtenidos con vancomicina asociada a gentamicina en la infección causada por cepas de SARM con alta sensibilidad a vancomicina, pero no estadísticamente significativos. Se considera su uso si no se logró el clearence de la bacteriemia a las 72 hs.
• Daptomicina es uno de los tratamientos de elección de la bacteriemia por SARM (o SASM en el paciente con alergia anafiláctica a betalactámicos), primaria o asociada a un catéter en muchas guías de tratamiento mientras que en otras se toma como alternativa equivalente a vancomicina. Los estudios de costo beneficio mostraron que el uso de daptomicina tiene un costo global más alto que vancomicina o linezolid.
• Daptomicina, a dosis de 10 mg/kg/día, sola o asociada a otros antimicrobianos, es uno de los tratamientos de elección de la endocarditis por SARM (o SASM en el paciente con alergia anafiláctica a betalactámicos). En caso de infección sobre válvula nativa es aconsejable la asociación con fosfomicina y/o gentamicina (según la sensibilidad de la cepa y el riesgo de deterioro de la función renal). En caso de infección sobre válvula protésica añadir rifampicina a la pauta anterior. Todos los estudios comparativos con vancomicina han demostrado no inferioridad o una leve superioridad.
• Es inactivada por el surfactante pulmonar, por lo que no debe usarse en tratamiento de las neumonías por SAMR.

• Linezolid pertenece a las oxalodinonas, que inhiben la subunidad 50s ribisomal.
• Tiene actividad bacteriostática frente a S. aureus, tanto sensible como resistente a meticilina
• La molécula de linezolid es de tamaño pequeño tiene una excelente capacidad de difusión al espacio intersticial del tejido celular subcutáneo y músculo, incluso en pacientes con sepsis grave o shock séptico, al tejido perinecrótico en infecciones del pie diabético, al hueso, líquido articular y lecho quirúrgico. La concentración en el líquido de revestimiento alveolar es igual o superior a la sérica y en la bilis es aproximadamente el doble de la concentración sérica. Difunde bien a través de las barreras hematoencefálica y hematorretiniana.
• Linezolid es uno de los antibióticos de elección para el tratamiento de la neumonía, la meningitis y la endoftalmitis producidas por SARM, así como para las infecciones protésicas (solo o asocidado con rifampicina) y para las infecciones de piel y pb moderadas a graves.
• En cualquier infección estafilocócica, originada por una cepa de S. aureus productora de enterotoxinas o de leucocidina de Panton-Valentine, debe considerarse el empleo de linezolid, (en monoterapia o asociado) con independencia de la localización de la infección y de la sensibilidad del aislado a los betalactámicos.

• Clindamicina se incluye entre las posibles alternativas terapéuticas de la infección de piel y partes blandas de gravedad leve o moderada, producidas por SARM (o por SASM en pacientes alérgicos a los betalactámicos), siempre que se haya descartado la existencia de resistencia inducible.
• No es aconsejable el empleo de clindamicina en monoterapia para tratamiento de la infección estafilocócica grave y la infección que cursa con bacteriemia o con una carga bacteriana elevada, especialmente si se desconoce la sensibilidad de la cepa o ésta expresa el fenotipo de resistencia inducible.
• En el tratamiento de la neumonía originada por una cepa de S. aureus productora de leucocidina de Panton-Valentine y de la infección de piel y partes blandas debida a una cepa productora de enterotoxinas, debe considerarse el empleo de asociaciones que contengan clindamicina.

• TMS se incluye entre las posibles alternativas terapéuticas de la infección de piel y partes blandas, de gravedad leve o moderada, producida por SARM (o por SASM en pacientes alérgicos a betalactámicos).
• En la infección por SARM (o por SASM ), producida sobre material protésico o de osteosíntesis y en la osteomielitis crónica, TMS por vía oral a dosis de 5 mg/kg de trimetoprim cada 8-12h, en monoterapia o asociado con rifampicina, es una de las posibles alternativas al tratamiento con linezolid solo o asociado con rifampicina.
• No es recomendable el empleo de cotrimoxazol en monoterapia para el tratamiento de las infecciones estafilocócicas que cursan con una carga bacteriana elevada (endocarditis), supuración (meningitis, abscesos) o necrosis tisular (fascitis necrosante), especialmente si no puede realizarse un drenaje y/o desbridamiento completos.
• TMS se incluye entre las posibles alternativas a la vancomicina en el tratamiento de la bacteriemia por SARM.

ESTREPTOCOS

MECANISMOS DE RESISTENCIA

• S. pyogenes y S.agalactiae pueden ser resistente a macrólidos y clindamicina, pero continúan siendo sensible a penicilina. La resistencia en estos gérmenes es por adquisición de la MSLb constitutiva.
• Por otro lado, Neumococo y los estreptocos del grupo viridans pueden presentar resistencia a penicilina, cefalosporinas y quinolonas, además de a macrólidos y clindamcina.

La resistencia de estas bacterias se debe a la adquisición de un casete de elementos genéticos que codifica la resistencia a varios atb

• La disminución de la sensibilidad o la resistencia a penicilina y cefalosporinas, se debe a mutaciones en las PBP, el número de PBP mutadas es directamente proporcional al grado de resistencia.
• la resistencia a los macrólidos tiene dos mecanismos:

1) codificación de una metilación de la 23S ribosomal, bloqueando el sitio de unión

2) codificación de una bomba de expulsión.

Estreptococos sensibles, intermedios y resistentes a penicilina

• El tratamiento de elección siguen siendo los betalactámicos, principalmente, penicilina/ampicilina en altas dosis.
• En infecciones necrotizantes se sugiere el agregado de clindamicina.
• En EI penicilina o ceftriaxona (no se han aislado cepas de Viridans resistente a cefalosporinas), con el agregado de gentamicina para las cepas intermedias o resistentes ( CIM mayor a 1)
• Meningitis constituye una excepción, siendo recomendable ceftriaxona +/- vancomicina si hay resistencias intermedias o altas a penicilina.

Vacuna antineumocóccica

La vacuna antineumocócica de 23 polisacáridos (VPN23) que contiene los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F de Streptococcus pneumoniae ha demostrado que en dultos brinda protección contra las formas invasivas (ENI) de esta enfermedad (74% en adultos inmunocompetentes). Sin embargo su rol en la protección frente a la NAC es controvertido.

El desarrollo de las vacunas de polisacáridos (Ps) conjugadas con proteínas transportadoras ha determinado que la respuesta inmunogénica de estas vacunas se transforme de una respuesta independiente de células T a una respuesta T dependiente. Ello permite que, su uso en los niños menores de 2 años y en adultos produce mayor respuesta inmunológica que los mismos PS administrados con la VP N23.

El objetivo del esquema secuencial de ambas vacunas es proveer mayor inmunogenicidad y protección con VCN13 y al mismo tiempo mayor espectro de protección de serotipos con VPN23

1. Personas >65 años

Una dosis de VCN13 al cumplir 65 años, seguida de una dosis de VPN23 con un intervalo mínimo de 2 meses

2. Personas entre 18 y 64 años con enfermedades crónicas no inmunosupresoras

• Personas con una comorbilidad: Una dosis de PN23
• Personas con dos o más comorbilidades: Una dosis de VCN13 seguida de una dosis de VPN23 a los 2 meses. Administrar otra dosis de VPN23 a los 5 años de la anterior y una última a los 65 años (si pasaron más de 5 años de la dosis previa)

3. Huéspedes inmunocomprometidos (adultos de cualquier edad, excepto receptores de trasplantes de células hematopoyéticas), personas con fístulas de líquido céfalo raquídeo o implante coclear a partir de los 18 años sin límites de edad: Una dosis de VCN13 seguida de una dosis de VPN23 a los 2 meses. Administrar otra dosis de VPN23 a los 5 años de la anterior y una última a los 65 años (si pasaron más de 5 años de la dosis previa)

4. Receptores de trasplante de células hematopoyéticas (TCH) : (adultos de cualquier edad

Tres dosis de VCN13 separadas por al menos un mes cada una, comenzando 3 a 6 meses post trasplante. Una cuarta dosis de VCN13 a los 6 meses de la tercera dosis de VCN13 , y una dosis de VPN23 a los dos meses

de la última dosis de VCN13

ENTEROCOCOS

MECANISMOS DE RESISTENCIA

• Intrínsecamente resistentes a las cefalosporinas, aztreonam, penicilinas estables frente a  lactamasas de estafilococos (oxacilina, meticilina), clindamicina, TMS y ácido nalidíxico.
• Presentan bajos niveles de resistencia a los aminoglucósidos. E.faecium produce la enzima AAC (6´) I, que inactiva a la mayoría de estos agentes excepto gentamicina y estreptomicina, y evita la sinergia con antibióticos que actúan sobre la pared celular.
• Debido a la baja afinidad de las PLP, son menos sensibles a la penicilina que los estreptococos y en estos gérmenes, las penicilinas y los glicopéptidos se comportan como bacteriostáticos.

• La resistencia adquirida a los lactámicos puede ser debida a la producción de  lactamasas (muy infrecuente pero descripta casi exclusivamente en E.faecium) o a la producción de una PLP de baja afinidad (PLP 5).
• La resistencia del enterococo a la vancomicina está asociada con la adquisición de un gen que codifica una síntesis anormal de los precursores de peptidoglucano a los que la vancomicina y/o la teicoplanina son incapaces de unirse. Hasta el momento se han identificado 6 fenotipos de resistencia a glicopéptidos, VanA, VanB, VanC, VanD, VanE y VanG. No se sabe con exactitud el mecanismo de adquisición de estos genes.
• Hay 2 fenotipos dominantes que son el VanA, que se caracteriza por resistencia inducible tanto a vancomicina como a teicoplanina y el VanB, que se caracteriza por resistencia inducible a varias concentraciones de vancomicina pero no a teicoplanina. En nuestro país predomina en fenotipo VanA y se encuentra principalmente en E.faecium.

Daptomicina

• mutaciones genes metabolismo de fosfolípidos
• mutaciones en genes de proteínas de membrana que aumentan la carga positiva y el grosor de la pared

Linezolid

• Diversas mutaciones 23S ARNr
• Resistencia mediada por el gen cfr
• Mutacnes proteínas ribosómicas L3 y L4

Enterococos sensibles y resistentes a penicilina

• La ampicilina en sus dosis convencionales de 8-12g/día es el tratamiento de elección, ya que la mayoría de las cepas conservan sus sensibilidad a este antibiótico, si además la cepa es sensible a aminoglucósidos, la adición de gentamicina logra alcanzar actividad sinérgica bactericida.
• Nitrofurantoína está indicada para la infección urinaria y la prostatitis crónica cuando la cepa no es sensible a penicilina.
• Para las infecciones por cepas resistentes a penicilina, Vancomicina, asociada con gentamicina en infecciones severas, es el tratamiento de eleccción.

Enterococo resistente a Vancomicina (EVR)

• Linezolid ha sido hasta hace poco la mejor alternativa de tratamiento, pero su actividad bacteriostática desalienta su uso.
• Daptomicina, de actividad bactericida, parece una opción más prometedora, a pesar de que faltan estudios concluyentes al respecto. Combinada con un betalactámico (ampicilina) o con gentamicina para disminuir la aparición de resistencia intratamiento.

COCOS GRAM POSITIVOS

La pared de la célula gram-negativa, contiene una capa mucho delgada, únicamente de peptidoglicano y está rodeada por una membrana exterior compuesta de fosfolípidos, lipopolisacáridos, y lipoproteínas.

La pared de la célula gram-positiva es gruesa y consiste en varias capas interconectadas de peptidoglicano así como algo de ácido teicoico

CID 2014